本周最新文獻速遞20211107
一、精細解讀文獻 一
文獻題目： The context-specific role of germline pathogenicity in tumorigenesis
不想看英文題目： 生殖系致病性突變在腫瘤發生中的特定作用
雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)
研究意義： 人類癌症是由環境、遺傳和體細胞多種因素共同驅動的結果，但這些因素在腫瘤中如何相互作用卻知之甚少。
結論：
- 為了了解生殖系致病性突變在腫瘤發生中的作用，作者收集了 17,152 名癌症患者的測序數據，涵蓋 55 種癌症類型和 413 種組織亞型；
- 隨后整合了突變類型、功能類別、等位基因頻率等信息，對 6,009 名癌症患者的測序數據進行機器學習，用於預測 468 個癌症相關基因的致病性突變/拷貝數變異的功能性影響；
- 該模型總共鑒定了 183 個基因上的 1,499 個致病性突變/拷貝數變異。根據外顯率對致病性突變進行三分類：高、中、低。與歐洲 (6.9%)、非洲 (5.9%) 或亞洲 (5.2%) 血統的患者相比，德系猶太人患者的高/中外顯率變異比例(11.4%)更高；
- 野生型等位基因 (WT) 缺失是腫瘤發生的關鍵因素，作者用體細胞拷貝數雜合性丟失 (LOH)或第二體細胞突變評估腫瘤特異性體細胞雙等位基因失活率，作為衡量腫瘤形成和進展的指標。總共挑選了 176 個抑癌基因中的 57 個基因（超過5位患者均有該基因的致病性突變）進行評估，體細胞致病性突變雙等位基因失活率為 40%，顯着高於良性變異的雙等位基因失活率（22.1%；P = 5.7 × 10-76）；
- 鑒於腫瘤患者中雙等位基因失活的普遍性和可變性，作者隨后考察了影響雙等位基因失活的可能原因。首先考慮不同外顯率水平的影響，對外顯率進行分層分析，發現高外顯率基因的腫瘤特異性雙等位基因失活率最高（致病變異為 65%，良性變異為 23%，P = 2.8 × 10-125）、低外顯率患者的雙等位基因失活率較低。除了外顯率，作者推測腫瘤譜系也影響雙等位基因失活的選擇壓力，因此，根據腫瘤與致病性突變發生率的相關性進行腫瘤譜系的分層，同樣觀察到相關性高的腫瘤類型其雙等位基因失活率（85%）遠高於相關性低的腫瘤類型 （43%，P = 2.6 × 10-21），說明外顯率和腫瘤譜系均與雙等位基因失活率有關；
- 前面觀察到外顯率和腫瘤譜系均與雙等位基因失活率相關，作者進一步分析了攜帶雙等位基因失活患者的臨床表型，結果表明具有雙等位基因失活的攜帶者發病年齡較低（P = 6 × 10 -14），且攜帶的體細胞驅動突變數量較少（P = 8.3 × 10-7）；
體細胞驅動突變: 包括 gain-of-function 和 loss-of-function Mutations
- 為了進一步探索體細胞雙等位基因失活對生殖系疾病的驅動作用，作者以林奇綜合征 (LS) 作為研究對象。LS 患者的種系錯配修復（MMR）基因容易發生微衛星不穩定 (MSI)，MSI 是一種與腫瘤無關的生物標志物。結果觀察到在發生體細胞雙等位基因失活的MMR攜帶者中，發生MSI的比例大大提升，說明體細胞雙等位基因失活可影響 MSI 表型；
- 以上結果表明體細胞雙等位基因失活對腫瘤的發生和進展起着重要作用，作者隨后分析了生殖系突變對腫瘤的影響，結果發現13.6% 生殖系致病性突變在腫瘤進展中發生丟失，尤其是外顯率低的腫瘤。此外，生殖系致病性突變的丟失率在非相關癌症類型中顯着更高 (P = 1.5 × 10-9）。這些結果表明，在某些患者中，他們的癌症在腫瘤進展過程中失去了對生殖系致病性突變的依賴，或者他們的腫瘤發生與遺傳缺陷無關；
亮點： 將外顯率、體細胞雙等位基因失活率、生殖系致病性突變、腫瘤類型等進行分層分析，發現體細胞突變和生殖系突變共同驅動腫瘤的發生和進展，並回答了以下幾個問題：
- 為什么不同腫瘤的外顯率會不一樣；
- 為什么有些患者發病年齡很早；
- 在攜帶生殖系突變的患者中，體細胞突變對腫瘤的作用；
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00949-1
公開的資料：
代碼：https://github.com/taylor-lab/somatic-germline
二、精細解讀文獻 二
文獻題目： Genome-wide association analyses highlight etiological differences underlying newly defined subtypes of diabetes
不想看英文題目： 全基因組關聯分析重新定義糖尿病亞型的遺傳差異
雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)
研究意義： 2 型糖尿病 (T2D) 被認為是一種高度異質性的疾病，患者存在不同臨床特征、疾病進展、葯物反應和並發症風險。T2D可分為五種亞型：自身免疫性糖尿病（SAID，6% 的患者）、胰島素缺乏型糖尿病（SIDD，18% 的患者）、胰島素抵抗性糖尿病（SIRD，15% 的患者）、肥胖相關糖尿病（MOD，22% 的患者）、年齡相關糖尿病（MARD，39% 的患者）；然而，這些亞型間的病因差異尚不清楚；
結論：
- 收集了 SAID ( n = 450 )、SIDD ( n = 1,186)、SIRD ( n = 1,125)、MOD ( n = 1,372) 和 MARD ( n = 2,853) 五種亞型進行關聯分析，發現 MOD (87.8%) 和 SIDD (83.7%) 亞型的一級或二級親屬有更高的比例具有 T2D 家族史，而 SAID (72.8%)的比例則較低；
- 對所有的基因型構建 T2D 多基因風險評分 (T2D gPRS)，T2D gPRS 顯示所有糖尿病亞型的遺傳風險增加，其中 SIDD 和 MOD 的遺傳風險最高，而 SAID、SIRD 和 MARD 的風險較低；
- 對所有的基因型構建 T1D 多基因風險評分 (T1D gPRS), 發現 T1D GRS 僅與自身免疫性 SAID 相關（P ≤ 3.36 × 10-8）；
- 分別對胰島素分泌和胰島素敏感性進行加權，構建 T2D 相關位點的加權遺傳風險評分 (T2D wGRS)，結果發現胰島素反應遺傳風險評分 (CIR wGRS ) 與 SIDD (OR80–100 = 0.51, P = 3.9 × 10-9)、MOD (OR80–100 = 0.56, P = 1.6 × 10-7) 、 MARD (OR80–100 = 0.59, P = 7.6 × 10-10) 顯著相關，但與 SIRD 沒有關聯（P > 0.5）。空腹胰島素遺傳風險評分 (FINS wGRS）僅與 SIRD 相關（P = 3.10 × 10-8），與其他亞型無顯着相關（P > 0.1）。胰島素敏感性指數評分 (ISI wGRS) 與 SIRD ( P = 2.93 × 10-6 ) 和 MOD ( P = 1.87 × 10-4) 顯著相關；
- 對脂質和體重相關表型構建 GRS，結果表明 BMI GRS 與 MOD 的相關性最強（OR = 1.29，95% CI = 1.206–1.379，P = 9.80 × 10-14），而 MARD 沒有顯示相關性（P = 0.099）。腰臀比 (WHR) 的 GRS 與 SIRD ( P = 2.89 × 10-4 ) 和 MOD ( P = 3.84 × 10-3 ) 相關。BMI 調整的 WHR 的 GRS 與 SIRD 的關聯最強（P = 7.59 × 10-5），但與 MOD 沒有關聯；
亮點： 通過遺傳風險評分解析五種 T2D 亞型的遺傳背景差異；
- 這篇文章用傳統思路分析，只能發二三區（樣本少，power低，顯著信號少），所以作者不走常規路，而是通過解析疾病異質性背后的遺傳差異拔高文章的高度，有同樣問題的朋友們可以借鑒這篇文章哦：論怎么在信號少、樣本量少的情況下發到NG上；
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00948-2
公開的資料：
- GWAS Catalog (www.ebi.ac.uk/gwas/)：no. GCST90026412-7
- GRS 結果：
https://www.pgscatalog.org/score/PGS000024/；
http://www.pgscatalog.org/：PGS000832-64；
三、其他文獻推薦
下面的文獻也挺精彩的，但由於下不到原文，或博主時間有限，沒法精細解讀，故列出來供各位參閱；
當然，你們有精彩的文獻想讓我解讀的（前提是一周內剛出爐的文獻），可給我發pdf（然而可能種種原因，我不一定有時間解讀，不要對我抱太高期待）；
文獻題目： Refining models of archaic admixture in Eurasia with ArchaicSeeker 2.0
不想看英文題目： ArchaicSeeker 2.0 模型重塑歐亞大陸與遠古人類的基因交流
雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26503-5
文獻題目： Disease variant prediction with deep generative models of evolutionary data
不想看英文題目： 利用進化數據生成的模型進行疾病變異預測
雜志和影響因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04043-8
文獻題目： MC3R links nutritional state to childhood growth and the timing of puberty
不想看英文題目： 營養狀態通過 MC3R 信號影響兒童成長和青春期
雜志和影響因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04088-9
文獻題目： A generalized linear mixed model association tool for biobank-scale data
不想看英文題目： 開發了基於廣義線性混合模型 (GLMM) 的全基因組關聯分析工具：fastGWA-GLMM，該工具速度更快、更好的控制極端比例的二元表型
雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00954-4
文獻題目： Genome-wide analysis of 53,400 people with irritable bowel syndrome highlights shared genetic pathways with mood and anxiety disorders
不想看英文題目： 對 53,400 名腸易激綜合征患者的全基因組關聯分析發現了與情緒和焦慮症的共同遺傳途徑
雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00950-8
文獻題目： Synonymous mutations reveal genome-wide levels of positive selection in healthy tissues
不想看英文題目： 同義突變揭示了健康組織整個基因組的陽性選擇水平
雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00957-1
文獻題目： Pairwise effects between lipid GWAS genes modulate lipid plasma levels and cellular uptake
不想看英文題目： 脂質 GWAS 基因的成對累加效應 (AE) 調節脂質血漿水平和細胞攝取
雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26761-3
文獻題目： Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triple-negative breast cancer subtypes
不想看英文題目： 多組學分析鑒定三陰性乳腺癌亞型的治療漏洞
雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)
文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26502-6
四、工具或資源類介紹
文獻題目： GreeNC 2.0: a comprehensive database of plant long non-coding RNAs
不想看英文題目： GreeNC 2.0：植物長非編碼 RNA 的綜合數據庫
雜志和影響因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)
文章鏈接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1014/6415108
文獻題目： CoCoPRED: coiled-coil protein structural feature prediction from amino acid sequence using deep neural networks
不想看英文題目： CoCoPRED：使用深度神經網絡從氨基酸序列預測卷曲螺旋蛋白結構特征
雜志和影響因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)
文章鏈接：
https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab744
文獻題目： Over 1000 tools reveal trends in the single-cell RNA-seq analysis landscape
不想看英文題目： 超過 1000 個工具揭示單細胞 RNA-SEQ 的趨勢
雜志和影響因子： Genome Biol (IF: 10.81; Q1)
文章鏈接：
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02519-4
致謝橙子牛奶糖（陳文燕），請用參考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX
感謝小可愛們多年來的陪伴， 我與你們一起成長~
