本周最新文獻速遞20210815

本文轉載自查看原文 2021-08-15 21:55 102 每周文獻

本周最新文獻速遞20210815

文獻題目： Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes

不想看英文題目： 281,104 例 UK Biobank 外顯子組中罕見變異對人類疾病的貢獻

雜志和影響因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

研究意義： 全基因組關聯分析研究鑒定了數千種與人類疾病相關的常見變異，但罕見變異對常見疾病的貢獻較少被探索。

結論：

總共納入281,104例外顯子樣本、17,361個二元表型、1,419個定量表型、4,911 個聯合表型（根據case表型相似性得到的一種新表型，類似CCA）；
96%的基因（N=18,762）至少攜帶一個雜合蛋白截斷突變（protein-truncating variant，PTV），884 (4.7%) 的基因存在MAF>0.05的PTV，95%的基因存在MAF<0.01的PTV;

蛋白截斷突變: 指基因組中包含終止密碼子、移碼或剪接位點突變等嚴重影響蛋白質功能的突變；

對UKBB隊列進行基於變異水平（MAF > 0.001%）的全外顯關聯分析(ExWAS)，鑒定了5,193個與二元表型相關的顯著變異位點以及41,754個與定量表型相關的顯著變異位點（P≤2e-9）,與之前觀察到的結果一致，變異位點越低頻，效應值越高;
除了基於變異水平的關聯分析(ExWAS)，作者還進行了基於基因水平的變異集合分析(collapsing analyses)，鑒定了936個基因與二元表型顯著相關，767個基因與定量表型顯著相關。這些基因中，分別只有 17% (125/724) 和 58% (446/767)的基因在基於變異水平的研究中被發現，說明基於基因水平的變異集合分析可有效發現大量疾病相關的基因；

collapsing analyses: 由於單個稀有變異頻率太低，基於變異水平的關聯分析power會很低。在此基礎上提出來的方法，即以多個變異的集合為單位進行的關聯分析，見下圖，藍色方框是多個變異的集合，case在藍框中明顯比control含有更多的變異位點：

對UKBB隊列進行基於群體特異性（ancestry-specific）以及泛群體（Pan-ancestry）的變異集合分析。在二元表型中，鑒定了 26 個泛群體特有的表型相關基因、20 個歐洲群體特有的表型相關基因。在定量表型中，鑒定了 59 個泛群體特有的表型相關基因、46 個歐洲群體特有的表型相關基因；

亮點：

非常系統的對罕見變異和表型進行關聯分析：

文章鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34375979/

doi: 10.1038/s41586-021-03855-y

公開的資料：

文獻題目： Mapping the genetic architecture of human traits to cell types in the kidney identifies mechanisms of disease and potential treatments

不想看英文題目： 將人類表型遺傳結構映射到不同腎臟細胞類型中，闡明疾病相關機制和潛在治療方法

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)

研究意義： 全基因組關聯分析（GWAS）鑒定了300 個與腎功能相關的變異位點，然而 GWAS 的功能解釋仍具有較大挑戰性，目前尚不清楚這些變異位點在哪些細胞類型中活躍以及如何影響特定的生物學過程。

結論：

對 659 個樣本（356 個腎小管和 303 個腎小球）進行基因分型和 RNA-seq 測序，分別在腎小管和腎小球中鑒定了 3,599 和 5,871 個順式 eGenes；
使用CIBERSORTx評估細胞組分(cf) ，並在腎小管和腎小球中鑒定了 9,209 和 10,106 個 eQTL(cf) 相關的順式基因。此外，eQTL(cf)重復出了前面發現的 90% eGenes；
隨后，作者鑒定了“細胞類型相互作用”eQTL(eQTL(ci))，以此評估以細胞類型依賴性方式調控基因表達的變異位點。在腎小管和腎小球中鑒定了 1,613 和 713 個 eQTL(ci) 相關的順式基因。以 rs4968146 為例，攜帶 rs4968146-G 個體的近端小管 (PT) 細胞組分與 ABR 表達水平呈顯著負相關，此外，CRISPR 實驗同樣觀察到此現象；

為了進一步闡明eQTL(ci) 位點的生物學功能，作者整合了 snATAC-seq 和 eQTL(ci) 的數據，發現 eQTL(ci) 主要通過破壞細胞類型特異性轉錄因子的結合基序影響基因功能；
使用 LDSC 進一步解析腎臟相關表型和疾病潛在的驅動細胞類型，發現腎小球濾過率(eGFR)的遺傳度隨着 PT 細胞特異性基因的增加而增加，收縮壓（SBP）和遠曲小管同樣可觀察到此現象；