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本周最新文獻速遞20211031

本文轉載自   查看原文   2021-10-31 17:17   173    每周文獻

本周最新文獻速遞20211031

一、精細解讀文獻 一

文獻題目： An open approach to systematically prioritize causal variants and genes at all published human GWAS trait-associated loci

不想看英文題目： 在所有已發表的人類 GWAS 性狀相關位點上系統性優先排序因果變異位點和基因

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意義： 全基因組關聯研究 (GWAS) 發現了許多與復雜性狀相關的變異位點，但確定因果基因仍是一項重大挑戰。本研究提供了一個開放性資源，可在 133,441 個已發表的人類 GWAS 基因座中提供系統的精細定位和基因優先排序結果。

結論：

  • 作者從 GWAS Catalog 和 the UK Biobank 總共收集了 3,621 個 GWAS 數據集，133,441 個表型相關位點；

  • 133,441 個表型相關位點中，53% 的位點在一種以上的表型間共享；
  • 對 133,441 個表型相關位點構建 95% 置信度數據集， 12,500 (9%) 的 95% 置信度數據集只有一個因果位點，21,279 (16%) 的 95% 置信度數據集有 2-5 個因果位點。因果變異位點數量越少的 95% 置信度數據集，通常頻率也越低；

  • VEP注釋結果表明，與擁有多個變異位點的 95% 置信度數據集相比，只有單個變異位點的 95% 置信度數據集，變異位點對轉錄本的影響更大 (odds ratio (OR) = 8.51, P < 2.2 × 10 -16 , Fisher’s exact test)；
  • 保留 95% 置信度數據集中具有中/高影響的 2,284 個編碼變異位點（VEP注釋），與之相關的編碼基因和表型有 378 和 303 個。其中有幾個疾病相關的編碼基因已被批准為治療靶點，以 PHLDA3 上的 rs35383942 位點為例， rs35383942 為乳腺癌相關的位點，_PHLDA3_是 TP53 的直接靶標；
  • 保留 95% 置信度數據集中具有中/高影響的 2,284 個編碼變異位點（VEP注釋），與之相關的編碼基因和表型有 378 和 303 個。其中有幾個疾病相關的編碼基因已被批准為葯物治療靶點，以 PHLDA3 上的 rs35383942 位點為例， rs35383942 與乳腺癌相關，而 PHLDA3 被報道為 TP53 的直接靶標，其通過抑制 AKT1 產生抗腫瘤作用；
  • 對 70,364 個基因座與表達相關變異位點(eQTL)、蛋白質水平相關變異位點(pQTL)進行共定位， 發現 49.4% 的基因座沒有共定位基因（ H4 >0.8），25.5% 有一個共定位基因，25.2% 超過一個共定位基因；
  • 對 3,621 個 GWAS 數據集進行了跨性狀共定位，以識別潛在的受相同分子調控的性狀，跨性狀共定位揭示 6 號染色體上的一個基因座與哮喘 (6_90220794_T_C) 和克羅恩病 (6_90263440_C_A) 共定位，表明這兩種疾病可能在該基因座具有相同的遺傳風險；
  • 隨后作者將精細定位與功能基因組學特征相結合，開發了“基因座-基因”（ locus to gene，L2G）模型。在該模型中手動納入 445 個基因作為金標准（GSP），利用多個功能基因組學特征（比如葯物靶點-疾病信息、共定位表觀遺傳標記、報告基因檢測等）進行訓練，通過預測 445 個基因是否為因果基因評估模型的表現性能。利用 L2G 模型對所有 GWAS 中的因果基因進行優先排序，發現 L2G 模型鑒定的因果基因被大多數文獻支持且富集了更多的葯物靶點；

  • 最后，作者將所有的結果整合在 Open Targets Genetics 網站中；

亮點：

  • 開發了 L2G 模型，提高因果基因的檢測性能；
  • 開發了 Open Targets Genetics 網站，收錄了歐洲和非歐洲的多個 GWAS 數據集以及 92 個組織/細胞類型特定 molQTL 匯總統計數據共定位結果；

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00945-5

公開的資料：

二、精細解讀文獻 二

文獻題目： Validation of lipid-related therapeutic targets for coronary heart disease prevention using human genetics

不想看英文題目： 使用人類遺傳學驗證預防冠心病的靶點

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

研究意義： 全基因組生物標志物的孟德爾隨機化 (MR) 已證實低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增加冠心病（CHD）風險，然而高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 和甘油三酯 (TG)對冠心病的作用仍較為模糊；

結論：

  • 通過全基因組生物標志物 MR 研究，在發現集中發現 LDL-C 和 TG 提高 CHD 的風險（OR CI 分別為 1.39–1.63 和 1.01–1.21），HDL 對 CHD 風險的 OR CI 為 0.90–1.01，在驗證集中同樣證明 LDL-C 和 TG 可提高 CHD 的風險（OR CI 分別為 1.25-1.31 和 1.14-1.32），然而 HDL 對 CHD 風險的 OR CI 為0.83–0.96，可見在單變量 MR 分析中， HDL 對 CHD 的貢獻在不同的研究中是存在差異的；
  • 為了評估三種脂質成分對 CHD 的獨立貢獻，作者在發現集中進行了多變量 MR 分析 (MVMR)， 發現 LDL-C、HDL-C 和 TG 對 CHD 風險的 OR CI 分別為 (1.44-1.62、0.86-0.95、1.01–1.17）；
  • 隨后對葯物靶點進行 MR 分析，以確定對 CHD 具有影響的蛋白質。在 P  < 1 × 10−6 的閾值下，發現了 341 個編碼葯物蛋白的基因，149 個基因與 LDL-C 相關，180 個與 HDL-C 相關，154 個與 TG 相關。在 341 個基因中，141（41%） 的基因只與一種脂質相關，101 個(30%) 的基因與兩種脂質相關，100 (29%) 的基因與所有脂質相關；
  • 在 341 個葯物靶點中，165 個與 CHD 相關，其中 131 個葯物靶點在LDL-C/TG /HDL-C 中保護作用一致；

  • 葯物靶點 MR 分析還發現了 40 個葯物靶點被報道與脂質不良反應事件相關、另外五個基因 (PCSK9, PPARG, PPARA, NPC1L1, 和 HMGCR) 參與脂質修飾，其中 NPC1L1, HMGCR 和 PCSK9 可用於 CHD 預防；
  • 為了驗證 MR 結果，作者使用了 UKBB 進行驗證，驗證集發現了 47 個顯着的 MR 結果（P值 < 0.05），其中 39/47（83%）與發現集的方向一致；

  • 為了識別潛在的脂質介導途徑，作者進行了多變量葯物靶標 MR 分析(MVMR) ，結果發現 12 個葯物靶標 (SLC12A3, APOB, APOA1, PVRL2, APOE, APOC1, CELSR2, GPR61, PCSK9, 和 CEACAM16）通過 LDL-C 影響 CHD, LPL 通過 HDL-C 影響 CHD，ALDH1A2 通過 TG 影響 CHD。另外SMARCA4 和 APOA5 通過 LDL-C 和 TG 共同影響 CHD, 而RPL7A 通過 LDL-C 和 HDL-C 共同影響 CHD；
  • 對脂質和 CHD 進行共定位，發現 33 個基因座共定位，其中25 個共定位基因為葯物蛋白基因；
  • 為了研究葯物靶基因是否在肝臟中特異性表達（肝臟為脂質代謝靶向組織），作者提取了人類蛋白質圖譜的 RNAseq 數據，結果發現與其他組織相比，葯物靶基因在肝臟中特異性表達；
  • 為了探索葯物靶基因對 CHD 潛在的其他影響，作者進行了全表型關聯分析（Phenome-wide scan），發現六個葯物靶基因（NDUFA13、CILP2、PVRL2、VEGFA、APOC1 和 LPL）與 2 型糖尿病相關、五個(APOC1, PVR, PVRL2, APOE 和 CEACAM16)與阿爾茨海默病相關、四個（SMARCA4、CETP、VEGFA 和 ALDH1A2）與哮喘相關，四個（APOA1、APOC3、APOA4 和 APOA5）與痛風相關；

亮點： 將 GWAS 結果與葯物靶標結合起來是這些年一直呼吁的方向，本文就是很好的一項例子，值得學習；

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25731-z

公開的資料：

三、其他文獻推薦

下面的文獻也挺精彩的，但由於下不到原文，或博主時間有限，沒法精細解讀，故列出來供各位參閱；
當然，你們有精彩的文獻想讓我解讀的（前提是一周內剛出爐的文獻），可給我發pdf（然而可能種種原因，我不一定有時間解讀，不要對我抱太高期待）；

文獻題目： Single-cell nuclear architecture across cell types in the mouse brain

不想看英文題目： 小鼠大腦細胞類型的單細胞核結構

雜志和影響因子： Science (IF: 41.845; Q1)

文章鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj1966

文獻題目： Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants

不想看英文題目： 454,787 名英國生物銀行參與者的外顯子組測序分析

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04103-z

文獻題目： Mutational signatures in esophageal squamous cell carcinoma from eight countries with varying incidence

不想看英文題目： 八個不同發病率國家的食管鱗狀細胞癌的突變特征

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00928-6

文獻題目： Genome-wide association study identifies susceptibility loci for acute myeloid leukemia

不想看英文題目： 全基因組關聯分析鑒定急性髓系白血病易感位點

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26551-x

文獻題目： Asthma-associated genetic variants induce IL33 differential expression through an enhancer-blocking regulatory region

不想看英文題目： 哮喘相關變異位點通過增強子阻斷誘導 IL33 差異表達

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26347-z

四、工具或資源類介紹

文獻題目： The National Microbiome Data Collaborative Data Portal: an integrated multi-omics microbiome data resource

不想看英文題目： 集成的多組學微生物組數據庫

雜志和影響因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

文章鏈接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab990/6414581

文獻題目： BrainBase: a curated knowledgebase for brain diseases

不想看英文題目： BrainBase：腦部疾病數據庫

雜志和影響因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

文章鏈接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab987/6414573

文獻題目： TcoFBase: a comprehensive database for decoding the regulatory transcription co-factors in human and mouse

不想看英文題目： TcoFBase：人類和小鼠轉錄輔因子數據庫

轉錄輔因子 (transcription co-factors, TcoFs)，包括轉錄激酶、表觀遺傳蛋白和共激活因子等, 連接增強子和啟動子，參與轉錄調控，在基因表達調控中發揮着至關重要的作用。

雜志和影響因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

文章鏈接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab950/6414596

文獻題目： EWAS Open Platform: integrated data, knowledge and toolkit for epigenome-wide association study

不想看英文題目： EWAS 開放平台：用於全表觀基因組關聯分析的集成數據、知識和工具包

雜志和影響因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

文章鏈接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab972/6414594

文獻題目： EDCNN: Identification of Genome-Wide RNA-binding Proteins Using Evolutionary Deep Convolutional Neural Network

不想看英文題目： EDCNN：使用卷積神經網絡識別全基因組 RNA 結合蛋白

雜志和影響因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)

文章鏈接：

https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab739

致謝橙子牛奶糖（陳文燕），請用參考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX

感謝小可愛們多年來的陪伴， 我與你們一起成長~


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