本文是基於SHAPIT2和SHAPEIT4的，先介紹SHAPEIT2的算法原理，然后簡單介紹了一下SHAPEIT4更新的部分。文中介紹主要集中在算法部分，比較簡介，具體內容請看參考文獻。
[SHAPEIT2的參考文獻為：a linear complexity phasing method for thousands of genomes；SHAPIT4的參考文獻為：Accurate, scalable and integrative haplotype estimation]
相比於其他單體型分型軟件，SHAPEIT2一共有兩個改進，第一個改進是壓縮，第二個改進是抽樣。
壓縮部分：
設定G為一個獨立個體的基因型(genotype)，H為除了這個個體以外的其他樣本的單體型(haplotype)，H和G涉及到的SNP相同。這里的H，說是其他個體的單體型，但是在計算剛開始的時候其他個體的單體型並不是已知的。所以在計算剛開始的時候是列舉其他個體所有滿足基因型G的單體型，然后從其中隨機選取單體型作為已知的單體型，組成單體型集合H。在該情況下，推測獨立個體的基因型，即推測出符合G的約束的兩個單體型，即P(h|H)。
圖1
在該方法中，對圖H進行壓縮，構建CHMM，即壓縮隱馬爾可夫模型。在原圖H中，假設有K個單體型，涉及M個SNP，圖2即壓縮后的圖Hg。壓縮方法：在M個SNP中隨機選擇一個點作為起始點，給定一個壓縮后的單體型個數J(J<M)，在起始點左邊，從左到右，逐個合並SNP，把在這些SNP范圍內的單體型進行合並，知道合並后的單體型個數最接近J，這一部分算作一個片段(segment)。當合並后單體型個數最接近J時，斷開segment，從接下來的一個SNP繼續按此方法進行單體型合並，以此進行，直到把起始點合並進一個segment。在起始點的右邊，從右向左進行合並，合並方法與左邊類似。直到包含起始點。
圖2
在圖Hg中，每個點和每個邊均被賦予權重，權重分別為穿過該點和邊的單體型的個數，分別記作c(km)和c(km,km+1)。每個點和邊都至少有一個單體型穿過，並且H中的每個單體型在Hg中都有唯一路徑。
壓縮后的圖去除了單體型的局部冗余，並且即使樣本量增加或SNP增加，圖的大小仍在一定范圍內，圖中的節點個數為JM個。完成壓縮后，不再基於H圖建立隱馬模型，而是基於Hg建立模型，即P(h|hg)。則有M個隱藏狀態z={z1,...,zm,...zM}，和M個觀測狀態{h1,..,hm,...,hM}，這M個觀測狀態即為Hg中表示的單體型。
基於Hg的隱馬模型，其參數為：
起始狀態概率：
狀態轉移概率：
狀態發射概率：
抽樣部分：
對於一個無關個體，設G和D分別觀測的基因型和未知的二倍體。目標就是求出P(D|G,hg)。
對於給定的G，如果G中含有s個雜合子位點，則所有單體型的個數為2s，當SNP個數增大時，該數量不可計算。所以使用類似壓縮圖的方法對其進行壓縮，形成sg。通常sg 每個片段包含3個雜合位點。每個單體在sg中都有唯一路徑x={x1,..,xm,...,xM}。
與圖Hg相比，有sg兩個不同，第一是片段的邊界不同，第二是圖sg沒有權重。
圖3
P(D|G,hg)即從P(h|hg)中抽取中的一個路徑h，也就相當於從P(x|hg)中抽取一個路徑x放入到sg。即獲得P(x|hg)，其中x是sg中的一個路徑。
根據馬爾科夫鏈特性，即當前節點僅與前一個節點有關，則在給定節點xm時，xm-1和xm+1無關。所以有(這里有一個奇怪的特性，因為x是觀測鏈，正常情況下x是不具有馬爾科夫性的，但是這里卻使用了馬爾可夫性。這里可能是因為狀態空間和觀測空間是一致的，都是從{0,1}取值，所以也具有馬爾可夫性，而且從文獻可以看到在推測出觀測鏈x之后，還有把x放入H進行下一個個體單體型的推測，這也要求其具有馬爾可夫性)：
這就構成了馬爾可夫鏈，其中狀態和轉移分別為sg中的點和邊。從P(x1|Hg)中隨機抽取一個節點，然后使用P(xm|xm-1,Hg)進行迭代，直到完成M個節點的完整路徑。
要計算P(x|Hg)即需要知道P(x1|Hg)和P(xm|xm-1,Hg)。另外我們可以看到P(x|Hg)其實就是P(x,z|Hg)的一個邊緣概率。P(x,z|Hg)是聯合概率，它有兩個邊緣概率，分別是P(x|Hg)和P(z|Hg)。聯合概率和邊緣概率的關系為：
所以從解決邊緣概率P(x|Hg)的問題轉換為求聯合概率P(x,z|Hg)。
對聯合概率，有公式：
對於聯合概率的求解，不是直接計算，而是采用前向后向的算法。
對於給定位置m，在m之前，使用前向算法：
在給定位置m之后，使用后向算法：
前向后向算法計算的是聯合概率，所以最后使用聯合概率的值計算邊緣概率：
這里只獲得了P(x1|Hg)和P(xm,xm+1|Hg)，並沒有獲得P(xm+1|xm,Hg)，這里是一個吉布斯采樣的過程，基於吉布斯采樣有一個特性，即聯合概率正比於條件概率：
此時就獲得了條件概率P(xm+1|xm,Hg)的近似值，當獲得這兩項之后就可以使用一下公式，抽取符合基因型G的單體型了。
這樣就可以計算每個x的概率。對於所有符合G的單體型對，選出概率最大的既可。每計算完一個個體，就把算出的結果放入H，重新構成一個新的隱馬模型，然后對下一個個體進行計算，如此迭代，直到計算完成。
SHAPEIT4更新內容：
SHAPEIT4更新了兩個內容：1.更新H集合的構建方式；2.允許三種額外信息輔助分型。
圖4
1.更新H集合的構建方式
在SHAPEIT2中是從所有樣本可能的單體型中隨機選取K個構成集合H，然后對H進行壓縮，基於壓縮后的圖構建模型。在SHAPEIT4中，在除了當前樣本以外的所有樣本可能的單體型上，使用PBWT算法，選出與當前樣本可能單體型最相似的P個單體型構成集合H，然后按照每8個SNP一組，對H進行SHAPEIT2類似的壓縮，然后建立模型。
2.允許三種額外信息輔助分型
在SHAPEIT4可以使用三種額外信息來輔助進行SNP分析，這三種額外信息分別為：reference panel、haplotype scaffold和reads。使用這三種額外信息可以使分型結果更加准確。
其中S和R分別表示haplotype scaffold和reads提供的局部分型結果，reference panel的信息是在構建H時使用的，若存在reference panel，會在基於reference panel和其他樣本的共同基礎上建立PBWT算法，選出最相似的單體型，進而構建H。圖5中S，即haplotype scaffold信息，在對圖中Genotype graph構建的時候作為約束條件使用的。通過刪除與haplotype scaffold不一致的候選h，可以減少Genotype graph的尺度。圖5中的R，即reads信息，是在sampling的時候使用的，在進行sampling時，會允許選擇的單體型h和reads信息有一定的錯誤率，並且通過選擇的單體型h和reads信息進行比較，與reads信息越一致的單體型其權重越大，結果也更傾向於這樣的單體型。根據以上描述，分別對reference panel、haplotype scaffold和reads信息進行利用，以輔助單體型分型。
圖5