GWAS研究中，表型分兩種。第一種是線性的表型，如果身高、體重、智力等；第二種是二元的表型，比如患病和未患病，即通常所說的case和control。對於表型是線性的樣本來說，是不存在case和control比例不平衡的情況的，但是對於表型是二元的樣本，比如疾病和對照組（健康人群），case和control比例失衡，可能會出現N多的假陽性結果。具體看看下面的例子。
例子1：case和control比例在稍微正常的情況下，比如冠心病（coronaryartery disease，case:control =1:12, N = 408,458），此時，用什么模型計算關聯分析結果都OK.
下面分別用三個不同算法（BOLT-LMM, SAIGE-NoSPA 和 SAIGE）計算的GWAS結果，從圖下可以看出，當case和control的數量比例不是嚴重失衡的情況下，這個時候用哪種方法結果都沒有區別。
例子2：case和control比例在比較失衡的情況下，比如結直腸癌 (colorectal cancer , case:control = 1:84, N = 387,318)，此時，BOLT-LMM和SAIGE-NoSPA顯然出現了很多假陽性位點，而SAIGE模型下的GWAS結果則比較正常
例子3：case和control比例在嚴重失衡的情況下，比如青光眼(glaucoma, case:control = 1:89, N = 402,223)，此時，BOLT-LMM和SAIGE-NoSPA顯然出現了很多假陽性位點，而SAIGE模型下的GWAS結果則比較正常。
例子4：case和control比例在極其嚴重失衡的情況下，比如甲狀腺癌(thyroid cancer, case:control = 1:1,138, N = 407,757)，此時，BOLT-LMM和SAIGE-NoSPA顯然出現了非常多的假陽性位點，而SAIGE模型下的GWAS結果則比較正常。
綜上，說了這么多，是想告訴大家當手頭的case和control比例差別比較懸殊的時候，不要一上來就跑GWAS，而是先考慮一下你的樣本適合的模型。像這篇文章里的SAIGE模型就很適合case和control比例嚴重失衡的情況。
SAIGE的具體用法請參照：
https://github.com/weizhouUMICH/SAIGE
圖片出處及參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41588-018-0184-y