缺失值填充在數據分析領域的預處理過程繞不過去的一個坎，蛋白質組學也不例外，簡單記錄下，可能有些地方有其特殊之處。
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分析缺失值來源：完全隨機缺失（MCAR，如質譜儀抖動，對數據影響無偏好性，均一分布），隨機缺失（MAR，依賴於其他觀測變量，如時間梯度越長采集越可能出現缺失值），非隨機缺失（MNAR，依賴觀測變量自身，如某些蛋白含量在儀器檢測限以下）。一般我們默認缺失值屬於MCAR或MAR機制類。
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缺失值在蛋白質組數據中的表現形式：0，NA，NaN，Filtered等。
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如果數據量多，缺失值比例少，認為刪除所有缺失值對結果不會有影響，則可簡單刪掉。但數據中缺失值比例比較大時（如大於30%），不建議直接刪除。
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DDA labelfree一般較多，10%-50% 的缺失值。過濾標准不定，如一個蛋白中三個重復，2個有值，建議保留，1個有值，嚴格一點考慮過濾掉。
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不建議用均值、中位值或最小值來進行填充。
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常用方法：KNN，Sequential KNN，MI，RandomForest等，所有方法都是基於現有的數據來進行填充的。
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KNN（K近鄰）：常用於分類的監督學習方法，首先計算測試數據與各個訓練數據之間的距離；然后按照距離遞增關系進行排序；選取距離最小的K個點；確定前K個點所在類別的出現頻率；最后返回前K個點中出現頻率最高的類別作為測試數據的預測分類。
缺失值填充過程：先計算目標對象（含缺失值的肽段或蛋白）與其他對象之間的距離（一般默認為歐氏距離，其他對象是無缺失值的），再選擇K個（預先設定）距離最近的對象，然后將對應位置的數值進行平均或加權，最后得到的數值用來表征該缺失值的大小。
impute::impute.knn(data, #矩陣
k=10, #預設近鄰數，默認10
rowmax=0.5, #當某行的缺失值占比超過50%，則用整個樣本的均值填充
colmax=0.8) #當任何一列中缺失值占比80%，計算終止並報錯
- Sequential KNN（有序K近鄰）：KNN方法的升級，一般用於處理缺失值比例高的數據。但缺失值如果太多了，不建議保留。
填充過程：首先根據數據中每個對象缺失值的比例進行排序（sequential），從比例最小的那個對象開始計算，對K個近鄰的值進行平均或加權計算填充，這個填充后的對象也會加入后續其他對象缺失值填充的計算當中。
SeqKnn::SeqKNN(data, k=10)
- MI（多重插補）：細分的方法有很多，主要有三部分：一是
mice，將包含缺失值的原始數據集生成幾個完整的數據集（3-10個無缺失值的數據集），再把所有填充值的平均值作為最終的填充結果；第二with，使用標准方法，如線性回歸模型/廣義線性模型等，對這幾個完整的數據集進行統計分析（不是評價好壞）；第三pool，整合模型分析的結果，輸出最終結果。
data(sleep,package="VIM")
# 1st
imp=mice::mice(sleep,
m=5, #生成完整數據集個數
defaultMethod="pmm", #填充方法
seed=1234) #保證重復性
# 2nd
fit=with(imp,lm(dream~span+Gest)) #選擇線性模型對填充數據集分析
# 3rd
pooled=pool(fit) #整合最終結果
summary(pooled)
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RF（隨機森林）：將含有缺失值的數據按列分開，先用該列的均值進行填充，然后利用完整數據（相當於訓練集）構建隨機森林模型，最后利用該模型對含有缺失值的數據（相當於測試集）進行預測，並可對預測的結果進行評價。
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沒有哪種方法一定最好，具體問題具體分析。可以用幾種方法填充后比較。也可用一些現有的工具評價，如NAguideR可比較評估23種缺失值填充方法，幫助我們從中選擇最好的一種。