SUMMARY
- 前額葉皮層（PFC）被認為是神經整合的最高階段，致力於動作的表征和產生。
- 最近對小鼠PFC的研究激增，為當前理論的演變和新概念的發展帶來了希望，尤其是關於哺乳動物共有的原理。
INTRODUCTION
- 在人類和靈長類動物腦的研究中得知：PFC能夠整合過去的和現在的信息來對未來做出決策。為此，PFC具備處理信息的神經表征（neural representations），以及反饋式的控制行為。‘
- 從三個方面對小鼠PFC進行描述：cell-type-specific gene expression profiles, whole-brain connectivity, and principles of prefrontal neuronal processing
- 腦連接
- 一項大規模定量小鼠PFC腦鏈接研究分析表明：小鼠PFC分為三個subdivisions，並且相互重疊，接收來自幾乎全腦的信息。
- 通過對過去十年有關小鼠PFC的實驗整合，我們發現：雖然小鼠PFC在功能上是分離的，但並不能把PFC分成幾個subregions來研究，需要把PFC當成一個整體。
- 電生理
- 揭示了小鼠PFC自上而下（top-down/feedback）的信號模式。
- 目前在小鼠身上的發現不僅與有關哺乳動物PFC功能的理論很好地吻合，而且還推動了有關涉及PFC的信息處理細胞邏輯的理論。
Corticocortical connectivity defines a prefrontal module in the mouse
- 即使僅限於mice，術語“PFC”也會引起巴比塔式的困惑；在過去的十年里，PFC的命名和解剖學描述一直在不斷變化。
- 對腦區的划分應該遵循四個標准：function, architecture, connectivity, and topography，而不是單一的細胞結構。
- 過去十年對腦連接進行了大量的研究，在最近一項關於小鼠皮質-皮質連接模式的研究中，確定了六個皮質模塊，包括一個前額葉模塊（其他分別是軀體運動、視覺、聽覺、內側和外側模塊）。
- PFC包括如下圖中紅色框中的腦區。注意：根據腦連接划分的腦區和根據MD投射划分的在解剖學上不相同的（MOs，Al）。
- 在給功能架構定義概念時，Hubel和Wiesel（1962）提出了連通性（connectivity）在確定大腦區域或其內部局部回路功能中的重要性的理論。
- Allen Institute for Brain Science (Harris et al.,2019）研究給出了全腦各腦區在功能上的等級組織，PFC處於最高等級。表明了信息在大腦中的流向。
Molecular and cellular profiling of the mouse PFC
- 哺乳動物的腦區是一個從進化而來並在發育上表現出分層的三維機構。
- （Briscoe and Ragsdale, 2018）的一篇綜述認為處理信息的通路在進化上式保守的。同時支持了細胞類型是動物神經系統給的基本單元（elemental unity）的觀點。
- 一些興奮神經元在不同的皮層區域顯示出不同的genetic profile，同時某些layer special genetic markers 在興奮神經元中都共表達。我的理解即為，在腦發育過程中，不同layer（垂直），已經開始了分化並固定表達某些genetic marker；在腦逐漸進化過程中，不同的腦區（水平）顯示出了不同genetic marker。
- GABA能神經元在皮層的所有區域是完全相同的。
- 小鼠PFC的GABA能神經元分泌物不同於其他腦區，同時小鼠PFC缺乏Layer 4層，在解剖學上和geneticly證明。
- 細胞的genetic profile 和 connectivity profile，表述的腦區不能夠重疊。無法使用單一的特征來對腦進行區域划分。
Parcellation of the mouse PFC
- 小鼠的前額葉皮層包括：MOs, ACAd, ACAv, PL, ILA, ORBm, ORBvl, and ORBl。
- 根據細胞結構定義的腦區，其功能相關性尚不清楚，同時腦區的划分依賴於工具的進步。
- 大量各種全腦連接揭示了小鼠前額葉皮層分為三個部分： dorsomedial PFC (dmPFC), ventromedial PFC (vmPFC), and ventrolateral PFC (vlPFC)，分區的連通性沒有完全區分；特定的聯系是共享的，但在數量上有所不同。
- 根據ARA注釋，dmPFC包括MOs和ACA；vmPFC包括PL、IL和ORBm；而ORBl和ORBl構成了vlPFC。
- 小鼠前額葉皮層接收自和投射到其他腦區的數目是最多的。
Research synthesis of the functions of the mouse PFC
- PFC的功能主要是：信息表征和產生有目的的動作。
- 對PFC功能的研究一般是通過把神經元活動與行為變量關聯起來的實驗建立起來的，通常輔以干擾實驗。
- 整合了2011-2020年100篇有關PFC功能的文獻，存放在 https://carlenlab.org/data/ 。
- 通過功能文獻整合分析，闡述兩個問題：
- First, the mouse PFC is involved in a variety of brain functions and processes linked to cognition and goal-oriented actions。
- Second, as expected, the synthesis portrays persistent inconsistencies in anatomical outlining of the mouse PFC subregions。
- 整合分析的目的是：揭示localized function和PFC的subregions在功能上的等級順序。分析中，使用統一的ARA定位，進行整合不同文獻的結果。
- 對任何subdivisions或着subregions的擾動，都會對任務造成影響。但是每個區域又有着自己更集中的控制范圍。
- dmPFC對Plan和執行goal-directed behavior是essential。
- functions of the vmPFC have been sought frequently and perturbed successfully in tasks involving delays, mnemonic components, contextual representations, and rule switching。
- vlPFC在小鼠中的研究很少，相反，更多在大鼠中。以往研究表明，小鼠vlPFC區域與獎賞和成癮機制有關。
- 根據Juavinettet al., 2018文章，對行為學-任務的復雜度進行評估並賦值（index）。
- 在ARA的AP和DV軸上，任務復雜度是平均分布，所以推斷PFC上的subregion/subdivision是沒有等級順序的。
- 某些任務在不同腦區有着不同分布，所以推斷PFC的不同subregion/subdivision對功能執行是specialized。但是也應該注意到：這些實驗的結果是建立在假設某個腦區對某個功能有特異性上的，所以會導致某個腦區對功能特異性的偏好（bias）。
- 此外，權威命題強調從網絡出發闡釋PFC的功能，並強調（高級）認知功能本質上是整合的，因此無法localized。
- Allen et al., 2019; Steinmetzet al., 2019 對PFC中幾個腦區（subregion）同時采樣，進行整體分析。
From neuronal correlates to cognitive functions of the mouse PFC
- PFC中的神經元活動與各種感覺和運動事件相關的任務有關。並且，單個神經元的活動與一個或多個事件有關，所以有人提出對某個神經元進行任務信息的高緯度編碼，但是一個任務對不同腦區的神經元的維數無法確定。
- 探索認知行為需要從與認知行為相關的task的結果中衡量，但是在執行任務的過程中涉及很多變量（任務的誘導性，大腦狀態），會對結果產生影響；所以，認知計算的研究（包括PFC內的認知計算）顯然必須考慮與任務相關和非指導性運動任務變量以及大腦狀態。
- PFC有助於認知，並強調了與特定認知過程相關的兩種神經元活動模式（持續性和平鋪性）。
- 小鼠PFC與工作記憶（working memory）有關。
- 神經元環路編碼的模式，不能說明神經網絡（PFC中）產生了怎樣的對下游有影響的信號。
- 前額葉伽馬振盪和認知行為之間的因果關系已經得到證實；e、 研究表明，典型伽馬頻率（30-40Hz）下PV中間神經元的光生激活可以增強注意力加工。
Instructions from the top
- Although perturbation of activity in non-frontal regions can negatively influence behavior in complex cognitive tasks (Pinto et al., 2019), perturbation of PFC activity disrupts cortex-wide activity patterns in addition to behavioral performance(Allen et al., 2017; Makino et al.,2017)。但是也要明確，這些影像研究因為技術限制，覆蓋范圍僅限於背部皮層，所以關注於PFC中的Mos。
- 功能不同的前額葉通路可能具有分子和解剖學上的差異，並顯示出不同的（相反的）反應特性，但它們位於同一個前額葉亞區。
Concluding remarks
- 對於不同的生物的神經系統，使用模式生物的功能區域划分是不准確的。因為不同生物的不同腦區可能存在功能域的重疊。