SUMMARY
- 前额叶皮层（PFC）被认为是神经整合的最高阶段，致力于动作的表征和产生。
- 最近对小鼠PFC的研究激增，为当前理论的演变和新概念的发展带来了希望，尤其是关于哺乳动物共有的原理。
INTRODUCTION
- 在人类和灵长类动物脑的研究中得知：PFC能够整合过去的和现在的信息来对未来做出决策。为此，PFC具备处理信息的神经表征（neural representations），以及反馈式的控制行为。‘
- 从三个方面对小鼠PFC进行描述：cell-type-specific gene expression profiles, whole-brain connectivity, and principles of prefrontal neuronal processing
- 脑连接
- 一项大规模定量小鼠PFC脑链接研究分析表明：小鼠PFC分为三个subdivisions，并且相互重叠，接收来自几乎全脑的信息。
- 通过对过去十年有关小鼠PFC的实验整合，我们发现：虽然小鼠PFC在功能上是分离的，但并不能把PFC分成几个subregions来研究，需要把PFC当成一个整体。
- 电生理
- 揭示了小鼠PFC自上而下（top-down/feedback）的信号模式。
- 目前在小鼠身上的发现不仅与有关哺乳动物PFC功能的理论很好地吻合，而且还推动了有关涉及PFC的信息处理细胞逻辑的理论。
Corticocortical connectivity defines a prefrontal module in the mouse
- 即使仅限于mice，术语“PFC”也会引起巴比塔式的困惑；在过去的十年里，PFC的命名和解剖学描述一直在不断变化。
- 对脑区的划分应该遵循四个标准：function, architecture, connectivity, and topography，而不是单一的细胞结构。
- 过去十年对脑连接进行了大量的研究，在最近一项关于小鼠皮质-皮质连接模式的研究中，确定了六个皮质模块，包括一个前额叶模块（其他分别是躯体运动、视觉、听觉、内侧和外侧模块）。
- PFC包括如下图中红色框中的脑区。注意：根据脑连接划分的脑区和根据MD投射划分的在解剖学上不相同的（MOs，Al）。
- 在给功能架构定义概念时，Hubel和Wiesel（1962）提出了连通性（connectivity）在确定大脑区域或其内部局部回路功能中的重要性的理论。
- Allen Institute for Brain Science (Harris et al.,2019）研究给出了全脑各脑区在功能上的等级组织，PFC处于最高等级。表明了信息在大脑中的流向。
Molecular and cellular profiling of the mouse PFC
- 哺乳动物的脑区是一个从进化而来并在发育上表现出分层的三维机构。
- （Briscoe and Ragsdale, 2018）的一篇综述认为处理信息的通路在进化上式保守的。同时支持了细胞类型是动物神经系统给的基本单元（elemental unity）的观点。
- 一些兴奋神经元在不同的皮层区域显示出不同的genetic profile，同时某些layer special genetic markers 在兴奋神经元中都共表达。我的理解即为，在脑发育过程中，不同layer（垂直），已经开始了分化并固定表达某些genetic marker；在脑逐渐进化过程中，不同的脑区（水平）显示出了不同genetic marker。
- GABA能神经元在皮层的所有区域是完全相同的。
- 小鼠PFC的GABA能神经元分泌物不同于其他脑区，同时小鼠PFC缺乏Layer 4层，在解剖学上和geneticly证明。
- 细胞的genetic profile 和 connectivity profile，表述的脑区不能够重叠。无法使用单一的特征来对脑进行区域划分。
Parcellation of the mouse PFC
- 小鼠的前额叶皮层包括：MOs, ACAd, ACAv, PL, ILA, ORBm, ORBvl, and ORBl。
- 根据细胞结构定义的脑区，其功能相关性尚不清楚，同时脑区的划分依赖于工具的进步。
- 大量各种全脑连接揭示了小鼠前额叶皮层分为三个部分： dorsomedial PFC (dmPFC), ventromedial PFC (vmPFC), and ventrolateral PFC (vlPFC)，分区的连通性没有完全区分；特定的联系是共享的，但在数量上有所不同。
- 根据ARA注释，dmPFC包括MOs和ACA；vmPFC包括PL、IL和ORBm；而ORBl和ORBl构成了vlPFC。
- 小鼠前额叶皮层接收自和投射到其他脑区的数目是最多的。
Research synthesis of the functions of the mouse PFC
- PFC的功能主要是：信息表征和产生有目的的动作。
- 对PFC功能的研究一般是通过把神经元活动与行为变量关联起来的实验建立起来的，通常辅以干扰实验。
- 整合了2011-2020年100篇有关PFC功能的文献，存放在 https://carlenlab.org/data/ 。
- 通过功能文献整合分析，阐述两个问题：
- First, the mouse PFC is involved in a variety of brain functions and processes linked to cognition and goal-oriented actions。
- Second, as expected, the synthesis portrays persistent inconsistencies in anatomical outlining of the mouse PFC subregions。
- 整合分析的目的是：揭示localized function和PFC的subregions在功能上的等级顺序。分析中，使用统一的ARA定位，进行整合不同文献的结果。
- 对任何subdivisions或着subregions的扰动，都会对任务造成影响。但是每个区域又有着自己更集中的控制范围。
- dmPFC对Plan和执行goal-directed behavior是essential。
- functions of the vmPFC have been sought frequently and perturbed successfully in tasks involving delays, mnemonic components, contextual representations, and rule switching。
- vlPFC在小鼠中的研究很少，相反，更多在大鼠中。以往研究表明，小鼠vlPFC区域与奖赏和成瘾机制有关。
- 根据Juavinettet al., 2018文章，对行为学-任务的复杂度进行评估并赋值（index）。
- 在ARA的AP和DV轴上，任务复杂度是平均分布，所以推断PFC上的subregion/subdivision是没有等级顺序的。
- 某些任务在不同脑区有着不同分布，所以推断PFC的不同subregion/subdivision对功能执行是specialized。但是也应该注意到：这些实验的结果是建立在假设某个脑区对某个功能有特异性上的，所以会导致某个脑区对功能特异性的偏好（bias）。
- 此外，权威命题强调从网络出发阐释PFC的功能，并强调（高级）认知功能本质上是整合的，因此无法localized。
- Allen et al., 2019; Steinmetzet al., 2019 对PFC中几个脑区（subregion）同时采样，进行整体分析。
From neuronal correlates to cognitive functions of the mouse PFC
- PFC中的神经元活动与各种感觉和运动事件相关的任务有关。并且，单个神经元的活动与一个或多个事件有关，所以有人提出对某个神经元进行任务信息的高纬度编码，但是一个任务对不同脑区的神经元的维数无法确定。
- 探索认知行为需要从与认知行为相关的task的结果中衡量，但是在执行任务的过程中涉及很多变量（任务的诱导性，大脑状态），会对结果产生影响；所以，认知计算的研究（包括PFC内的认知计算）显然必须考虑与任务相关和非指导性运动任务变量以及大脑状态。
- PFC有助于认知，并强调了与特定认知过程相关的两种神经元活动模式（持续性和平铺性）。
- 小鼠PFC与工作记忆（working memory）有关。
- 神经元环路编码的模式，不能说明神经网络（PFC中）产生了怎样的对下游有影响的信号。
- 前额叶伽马振荡和认知行为之间的因果关系已经得到证实；e、 研究表明，典型伽马频率（30-40Hz）下PV中间神经元的光生激活可以增强注意力加工。
Instructions from the top
- Although perturbation of activity in non-frontal regions can negatively influence behavior in complex cognitive tasks (Pinto et al., 2019), perturbation of PFC activity disrupts cortex-wide activity patterns in addition to behavioral performance(Allen et al., 2017; Makino et al.,2017)。但是也要明确，这些影像研究因为技术限制，覆盖范围仅限于背部皮层，所以关注于PFC中的Mos。
- 功能不同的前额叶通路可能具有分子和解剖学上的差异，并显示出不同的（相反的）反应特性，但它们位于同一个前额叶亚区。
Concluding remarks
- 对于不同的生物的神经系统，使用模式生物的功能区域划分是不准确的。因为不同生物的不同脑区可能存在功能域的重叠。