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1 引言
在比較性的縱向臨床研究中，主要終點往往是發生特定臨床事件的時間，如死亡、心衰住院、腫瘤進展等。風險比例估計值幾乎被常規用於量化治療差異。然而，當基礎模型假設（即比例危害假設）被違反時，這種基於模型的組間總結的臨床意義可能相當難以解釋，而且很難保證模型的建立在經驗上的正確。例如，擬合度檢驗的非顯著性結果並不一定意味着風險比例假設是 "正確的"。基於限制性平均生存時間（RMST）的組間總結指標是風險比例或其他基於模型的措施的有用替代方法。本文說明了如何使用該包中的函數來比較兩組限制平均生存時間。
2 樣本數據
在這個文章中，我們使用了梅奧診所進行的原發性膽汁性肝硬化（pbc）研究中的部分數據，該研究包括在R語言的生存包中。
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> library(survival)
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> ?pbc
生存包中的原始數據由418名患者的數據組成，其中包括參加了隨機臨床試驗的患者和沒有參加的患者。在下面的說明中，我們只使用了312個參加了隨機試驗的病例（158個病例在Dpenicillamine組，154個病例在安慰劑組）。從原始數據文件中選擇子集。
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> head(D[,1:3])
這里，時間是指從登記到死亡或最后已知活着的年數，狀態是事件的指標（1：死亡，0：審查），臂膀是治療分配指標（1：Dpenicillamin，0：安慰劑）。下面是每個實驗組的死亡時間的卡普蘭-梅爾（KM）估計。
3 限制平均生存時間（RMST）和限制平均損失時間（RMTL
RMST被定義為生存函數曲線下的面積，直到一個時間τ（< ∞）。
其中S(t)是所關注的時間-事件變量的生存函數。對RMST的解釋是："當我們對患者進行τ的隨訪時，患者平均會存活μτ"，這是對刪減的生存數據的相當直接和有臨床意義的總結。如果沒有刪減的觀察值，我們可以使用平均生存時間
而不是μτ。對μτ的一個自然估計是
其中Sˆ(t)是S(t)的KM估計。ˆµτ的標准誤差也是用分析法計算的；詳細的公式在[3]中給出。請注意，即使在重度刪減的情況下，μτ也是可以估計的。另一方面，盡管中位生存時間S-1(0.5)也是生存時間分布的一個穩健總結，但由於嚴重刪減或罕見事件，當KM曲線沒有達到0.5時，它變得不可估計。
RMTL被定義為截止到某一時間τ的生存函數曲線 "上方 "的面積。
在下圖中，粉紅色和橙色的區域分別是D-青霉胺組的RMST和RMTL估計值，當τ為10年時。結果顯示，在10年的隨訪中，D-青霉胺組的平均生存時間為7.28年。換句話說，在10年的隨訪中，接受D-青霉胺治療的患者平均減少2.72年。
3.1 未經調整的分析及其實施
讓μτ（1）和μτ（0）分別表示治療組1和0的RMST。現在，我們用RMST或RMTL來比較這兩條生存曲線。具體來說，我們考慮用以下三種措施來進行組間對比。
1. RMST的差異
2. RMST的比值
3. RMTL的比率
這些估計是通過簡單地用它們的經驗對應（即分別為µτ（1）和µτ（0））來取代µτ（1）和µτ（0））。對於比率度量的推斷，我們使用delta方法來計算標准誤差。具體來說，我們考慮log{µˆτ（1）}和log{µˆτ（0）}，並計算log-RMST的標准誤差。然后，我們計算RMST的對數比率的置信區間，並將其轉換回原始比率尺度。下面展示了如何實現這些分析。
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> time=D$time
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> status=D$status
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> arm=D$arm
第一個參數（time）是時間到事件的向量變量。第二個參數（status）也是一個向量變量，其長度與時間相同，每個元素取1（如果有事件）或0（如果沒有事件）。第三個參數（arm）是一個向量變量，表示每個受試者的指定實驗；這個向量的元素取1（如果積極實驗組）或0（如果控制組）。第四個參數（tau）是一個標量值，用於指定RMST計算中的截斷時間點τ。請注意，τ需要小於兩組中每組的最大觀察時間的最小值（我們稱其為最大τ）。
盡管程序代碼允許用戶選擇一個比默認τ大的τ（如果它小於最大的τ），但我們總是確認，在每組指定的τ下，風險集的規模足夠大，來確保KM估計的穩定性。下面是指定τ=10（年）時的pbc例子的輸出。rmst2函數返回每組的RMST和RMTL以及上述組間對比測量的結果。
> print(obj)
在本例中，RMST的差異（輸出中 "組間對比 "部分的第一行）為-0.137年。該點估計表明，在對病人進行10年的跟蹤調查時，接受積極治療的病人比安慰劑組的病人平均生存時間短0.137年。雖然沒有觀察到統計學意義（P=0.738），但0.95置信區間（-0.665至0.939）在0附近相對緊密，表明RMST的差異最多為+/-1年。可以生成一個圖。下圖是在運行上述未經調整的分析后生成的。
> plot(obj)
3.2 調整后的分析和應用
在大多數隨機臨床試驗中，調整后的分析通常包括在計划分析中的一項。原因之一是對重要的預后因素進行調整可以提高檢測組間差異的能力。另一個原因是我們有時會觀察到一些基准預后因素的分布不平衡，即使隨機化保證了兩組的平均可比性。本文實現了Tian等人[4]提出的ANCOVA類型的調整分析，此外還有上一節中提出的未經調整的分析。設Y為限制性平均生存時間，設Z為治療指標。同時，讓X表示一個q維的基准協變量向量。田氏方法考慮以下回歸模型
其中g(-)是一個給定的平滑且嚴格增加的鏈接函數，(α, β, γ0 )是一個(q + 2)維的未知參數向量。在Tian等人[4]之前，Andersen等人[5]也研究了這個回歸模型，並提出了一個未知模型參數的推斷程序，使用偽值技術來處理刪減的觀測值。與Andersen的方法[5, 6, 7]相比，Tian的方法[4]利用反概率刪減加權技術來處理刪減的觀測值。如下圖所示，對於實現Tian的RMST的調整分析，唯一的區別是用戶是否向函數傳遞協變量數據。下面是一個執行調整后分析的示例代碼。
covariates=x
其中covariates是基准特征數據的向量/矩陣的參數，x。為了說明問題，讓我們試試以下三個基准變量，在pbc數據中，作為調整的協變量。
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> x=D[,c(4,6,7)]
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> head(x)
rmst2函數將數據擬合到三個對比度量（即RMST的差異、RMST的比率和RMTL的比率）中的每個模型。對於差異度量，上述模型中的鏈接函數g(-)是鏈接。對於比率指標，采用的是對數鏈接。具體來說，通過這個pbc例子，我們現在試圖將數據擬合到以下回歸模型中。
1. RMST的差異
2. RMST的比值
3. RMTL的比率
下面是rmst2對調整后的分析所返回的輸出。
輸出的第一塊是調整后的實驗效果的總結。隨后，對三個模型中的每一個都進行了總結。
4 結論
風險比的問題在其他地方已經討論過了，也提出了許多替代方法，但風險比的方法仍然被常規使用。受限的平均生存時間是一個穩健的、臨床上可解釋的生存時間分布的總結方法。與中位生存時間不同，即使在嚴重的刪減情況下，它也是可以估計的。關於限制性平均生存時間，有相當多的方法學研究可以替代風險比方法。然而，這些方法在實踐中似乎很少被使用。缺乏用戶友好的、有明確例子的程序將是一個新的替代方法在實踐中使用的主要障礙。我們希望這個文章有助於臨床研究人員嘗試超越舒適區--風險比。
參考文獻
[1] Hernan, M. A. ´ (2010). The hazards of hazard ratios. Epidemiology (Cambridge, Mass) 21, 13–15.
[2] Uno, H., Claggett, B., Tian, L., Inoue, E., Gallo, P., Miyata, T., Schrag, D., Takeuchi, M., Uyama, Y., Zhao, L., Skali, H., Solomon, S., Jacobus, S., Hughes, M., Packer, M. & Wei, L.-J. (2014). Moving beyond the hazard ratio in quantifying the between-group difference in survival analysis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 32, 2380–2385.
[3] Miller, R. G. (1981). Survival Analysis. Wiley.
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3.R語言如何在生存分析與Cox回歸中計算IDI，NRI指標