變異的一生 | all about variant

本文轉載自查看原文 2020-12-02 17:56 377 遺傳

變異的意義

多樣性、自然選擇、進化，以及不可避免的變異積累導致癌症。下面的一段話既有深度又頗具感性：

Genetic variation is fundamental to the evolution of all species and is what makes us individuals. Our genes have a large influence on our lives. They affect what we look like, our personalities and preferences and our susceptibility to disease. By studying genetic variation we hope to understand the molecular processes that contribute to life on earth.

幾個重要的點：

Mutations are the original source of genetic variation.

In humans, recombination contributes to genetic variation by shuffling parental DNA and creating new combinations of variants.【每一次有性生殖都是洗牌shuffling】

The term variant is used to refer to a specific region of the genome which differs between two genomes.

Different versions of the same variant are called alleles.

A mendelian trait is one that is controlled by a single locus, for example a single SNP.

For complex phenotypes there may be multiple variants in the genome that increase or decrease the likelihood of an individual having a certain trait, along with environmental factors.

變異的分類

按出現頻率分：common、rare、URV

按遺傳與否分：somatic、germline

按鹼基長度分：SNP、Indel、CNV、SV等。

按致病程度分：“致病的”、“可能致病的”、“意義不明確的”、“可能良性的”和“良性的”。

按基因組功能分：“g”為基因組序列, “c”為編碼 DNA 序列, “p” 為蛋白質, “m”為線粒體

ACMG遺傳變異分類標准與指南【詳情見末尾文獻】

PVS1: 功能喪失（LOF）型變異，屬於無功能變異，包括無義突變、移碼突變、經典的±1 或 ±2 的剪接突變、起始密碼子變異、單個或多個外顯子缺失。
PS1:與先前已確定為致病性的變異有相同的氨基酸改變。例如:同一密碼子, G>C 或 G>T改變均可導致纈氨酸 →亮氨酸的改變。
PS2: 患者的新發變異, 且無家族史(經雙親驗證)。
PS3: 體內、體外功能實驗已明確會導致基因功能受損的變異。
PS4: 變異出現在患病群體中的頻率顯著高於對照群體。
PM1: 位於熱點突變區域, 和/或位於已知無良性變異的關鍵功能域(如酶的活性位點)。
PM2:ESP數據庫、千人數據庫、EXAC數據庫中正常對照人群中未發現的變異(或隱性遺傳病中極低頻位點)。
PM3: 在隱性遺傳病中, 在反式位置上檢測到致病變異。
PM4: 非重復區框內插入/缺失或終止密碼子喪失導致的蛋白質長度變化。
PM5: 新的錯義突變導致氨基酸變化, 此變異之前未曾報道, 但是在同一位點, 導致另外一種氨基酸的變異已經確認是致病性的, 如: 現在觀察到的是 Arg156Cys, 而 Arg156His是已知致病的。
PM6:未經父母樣本驗證的新發變異。
PP1: 突變與疾病在家系中共分離(在家系多個患者中檢測到此變異)。
PP2:對某個基因來說,如果這個基因的錯義變異是造成某種疾病的原因,並且這個基因中良性變異所占的比例很小,在這樣的基因中所發現的新的錯義變異。
PP3: 多種統計方法預測出該變異會對基因或基因產物造成有害的影響, 包括保守性預測、進化預測、剪接位點影響等。
PP4: 變異攜帶者的表型或家族史高度符合某種單基因遺傳疾病。
PP5: 有可靠信譽來源的報告認為該變異為致病的, 但證據尚不足以支持進行實驗室獨立評估。
BA1：ESP數據庫（Exome SequencingProject）,千人數據庫（1000 GenomesProject）及 ExAC數據庫(Exome AggregationConsortium)中的等位基因頻率大於5%的變異。
BS1: 等位基因頻率大於疾病發病率。
BS2: 對於早期完全外顯的疾病, 在健康成年人中發現該變異(隱性遺傳病發現純合、顯性遺傳病發現雜合, 或者X 連鎖半合子)。
BS3: 在體內外實驗中確認對蛋白質功能和剪接沒有影響的變異。
BS4: 在一個家系成員中缺乏共分離。
BP1: 已知一個疾病的致病原因是由於某基因的截短變異, 在此基因中所發現的錯義變異。
BP2: 在顯性遺傳病中又發現了另一條染色體上同一基因的一個已知致病變異, 或者是任意遺傳模式遺傳病中又發現了同一條染色體上同一基因的一個已知致病變異。
BP3: 功能未知重復區域內的缺失/插入, 同時沒有導致基因編碼框改變。
BP4: 多種統計方法預測出該變異會對基因或基因產物無影響, 包括保守性預測、進化預測、剪接位點影響等。
BP5: 在已經有另一分子致病原因的病例中發現的變異。
BP6: 有可靠信譽來源的報告認為該變異為良性的, 但證據尚不足以支持進行實驗室獨立評估。
BP7: 同義變異且預測不影響剪接。

突變的類型

突變mutation，特指variant的一種，即單鹼基的變異，按突變的功能影響主要分為如下幾種類型。

同義突變synonymous mutation：由於遺傳密碼子存在簡並性，鹼基置換后密碼子雖然發生改變，但所編碼的氨基酸沒有改變。

錯義突變missense mutation：鹼基置換后編碼某個氨基酸的密碼子變成另一種氨基酸的密碼子，從而改變多肽鏈的氨基酸序列，影響蛋白質的功能。

無義突變nonsense mutation：鹼基置換后使原本編碼氨基酸的密碼子變成不編碼任何氨基酸的終止密碼子（UAG、UAA或UGA），使得多肽鏈的合成提前終止，肽鏈長度變短而成為無活性的截短蛋白。

終止密碼子突變：與無義突變相反，鹼基替換后使某一終止密碼子變成具有氨基酸編碼功能的遺傳密碼子，使本應終止延伸的多肽鏈合成異常地持續進行。終止密碼子突變會使多肽鏈長度延長，其結果也必然形成功能異常的蛋白質結構分子。

移碼突變：也稱框移突變，由於編碼序列中插入或缺失一個或幾個鹼基，使得插入或缺失點下游的三聯密碼子組合發生改變，造成突變點以后的全部氨基酸序列發生改變。移碼突變引起蛋白質多肽鏈中的氨基酸組成和順序發生多種變化，且都沒有生物學活性。

剪切位點突變：轉錄的過程中會發生剪切，GT……AG是經典剪切位點，某一位點突變會影響剪切。

動態突變：某些單基因遺傳形狀的異常或疾病的發生，是由於DNA分子中某些短串聯重復序列，尤其是基因編碼序列或側翼序列的三核苷酸重復擴增引起。

基因突變的命名規則和表示方法

基因組參考序列（以前綴“g.”表示）

cDNA參考序列（以前綴“c.”表示）

非編碼DNA參考序列（以前綴“n.”表示）

RNA參考序列（以前綴“r.”表示）

蛋白質參考序列（以前綴“p.”表示）

置換（>）：一個核苷酸被另一個核苷酸替代，使用“>”來表示；例如g.1318G>T；
缺失（del）：一個或多個核苷酸被移除，使用“del”進行描述；例如g.3661_3706del；
倒置（inv）：與原始序列反向互補的新的核苷酸序列（大於1個核苷酸）替換原始序列；例如由CTCGA變為TCGAG，使用”inv“表示；
重復（dup）：一個或多個核苷酸拷貝直接插入原始序列的下游，使用“dup”表示；
插入（ins）：序列中插入一個或多個核苷酸，並且插入序列並非上游序列拷貝；
缺失-插入（delins/indel）：一個或多個核苷酸被其他核苷酸替代，但並不是發生替代、倒置和轉置；
轉換（con）：一種特殊類型的缺失-插入，其中替代原始序列的核苷酸序列是來自基因組中另一個位點的序列拷貝。