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什么是Mendelian randomization？研究背景？名稱的由來？設計的初衷是什么？
Mendelian randomization的基本原理？
Mendelian randomization的應用場景？實例分析
什么是Mendelian randomization？研究背景？名稱的由來？設計的初衷是什么？
基本背景
醫學科研中，隨處可見“關聯性”研究。毫不誇張的說，關聯性研究構成了醫學科研的基礎，比如經典的研究吸煙和肺癌的關系，以及十年前十分火熱的全基因組關聯研究（GWAS）。這些研究雖然“流於表面”，但為后續的機制探索和功能研究提供了最初的證據。隨着醫學科研的日漸深入，關聯性研究開始飽受詬病，其中最大的槽點莫過於相關性並不等於因果關系。association ！= causality
正是由於這個原因，關聯性研究提供的證據有限，有些時候由於“混雜因素”的存在，極有可能出現“虛假關聯”。比如說，你小時候在院子里種了一棵桃樹，隨着時間的推移，你的個子在長，桃樹也在變高，如果你說“我長桃樹也長”是有關系的，這就落入了虛假關聯的陷阱，因為在這里，時間是一個混雜因素。
基本問題
既然相關性不等於因果性，那么如果去探索醫學科研中的“暴露”與“結局”之間的因果性呢？
隊列雖好，卻是可望不可及的。而更加省時省力的病例對照研究，受限於其研究設計，只能得到相關系，而無法得到因果性。為了解決這一問題，統計學家們就設計了孟德爾隨機化（Mendelian Randomization, MR）。
Mendelian randomization的基本原理？
名稱由來
簡單來說，MR是基於最基本的孟德爾遺傳規律，即親代的等位基因會隨機分配給子代，而基因型決定表型（疾病當然也是一種表型）。
方法特點
此處基因型AA和aa決定了某種我們感興趣的表型（可以看作是“暴露”，比如血液中維生素D的含量），“暴露”又進一步影響了我們關心的結局。由於基因型是先天的，在時間上必然領先於結局發生的時間，且它不受后天的環境等各種混雜因素的影響，因此能夠作為研究暴露和結局因果關系的有力工具！
MR最大的優點在於遺傳變異都是可以直接測量的，比如通過SNP芯片或者全基因組測序，而且不受外界環境的影響。遺傳變異與“暴露”的因果關系一般是經過明確證實的。
基本的數學原理
待續~
Mendelian randomization的應用場景？實例分析
Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: Mendelian randomisation study
這是發表在BMJ上的一篇MR研究，研究的是血清中循環維生素D含量與7種不同腫瘤的關系。我們以結直腸癌為例。其基本的思路大致如下：
我們的目的是研究X與Y的因果關系，即維生素D含量與結直腸癌的關系，此處我們不直接測量X（VitD含量），而是測量Z（SNP rs2282679和rs10741657）。Z已經明確證實與X相關（rs2282679與維生素D結合蛋白含量相關，rs10741657影響維生素D3向25（OH）D轉化）。此處，需要測量的Z是幾種不同的SNP，這些SNP一般是前人通過GWAS研究得到的，我們通過測量Z，觀察Y，就可以得到X和Y的關系。但是，大家可能有個疑問，即便得到了X和Y的關聯，如何去量化它呢？
方法有很多，其中最簡單直接的是采用基因評分法。簡單來說，就是以前人得到的SNP和X的關聯（即OR值）作為每一個SNP的權重，然后構建一個X和Y之間的加權線性回歸模型。或者使用Wald比值法先進行單個SNP的關聯分析，然后再利用meta分析的思路將所有研究的SNP進行綜合。不過這兩種方法都要求所有SNP之間是完全獨立的，連鎖不平衡的SNP需要剔除掉。
MR的原理並不復雜，但是在實際操作中，還是需要注意幾點，其中最重要的是找到合適的基因變異作為工具變量。該工具變量必須與我們關心的“暴露”明確相關且不能與混雜因素相關。此外，還要注意的是工具變量只能通過一條途徑影響結局，即我們關心的“暴露”這條途徑，而不能通過其他途徑影響結局。
參考：
沒有隊列，也可以有“因果”——省時省力省錢的孟德爾隨機化了解下 - 超級科普，本文部分copy了該文章。
MendelianRandomization: Mendelian Randomization Package - 有R包，跑一遍教程，理解程度會有本質提升。
A robust and efficient method for Mendelian randomization with hundreds of genetic variants - NC
有相關性就有因果關系嗎，教你玩轉孟德爾隨機化分析（mendelian randomization ）- 實戰