抗體計算設計

抗體計算設計

近年來，抗體葯物的研發越來越火熱，將計算模擬技術應用到創新生物葯中，也成為各大公司逐漸興起的一種手段。計算抗體設計（Computational Antibody Design）被越來越多的應用於不同靶點抗體的設計中。

目前通常的計算抗體設計方法是從抗體和抗體-抗原復合物的建模開始的。選擇抗體序列進行抗原結合實驗測試，例如，與可溶性抗原或細胞表達抗原結合，並通過親和成熟方法進一步優化結合物。但這類方法往往需要對整體結構進行建模，運算量較大、耗費的時間長。於是基於抗體與抗原特異性結合位點CDR的抗體設計被提了出來。這種方式將抗體的計算設計簡化為抗體CDR的建模與設計，極大降低了運算需求。

 

 

圖1 抗體計算設計的一般流程

計算抗體設計的評價

治療性單克隆抗體不僅必須與靶標結合，而且必須不存在穩定性差或聚集性高等可開發性（developability）問題。雖然小分子葯物的發現得益於利平斯基的五原則來指導選擇具有適當生物物理性質的分子，但目前還沒有用於抗體設計的指導原則。

2019年Matthew I. J. Raybould等人在PNAS上發表研究，對一大批1期臨床階段抗體療法(CSTs)的抗體可變域結構進行建模，並總結出五個評價抗體可開發性的指標：CDR總長度、表面疏水性的范圍和大小、CDR正電荷和負電荷、重鏈和輕鏈表面不對稱的電荷。

計算抗體設計平台

目前常用的計算抗體設計平台主要是從蛋白質結構模擬發展而來的DiscoveryStudio和Rosetta，以及從化學葯結構模擬發展來的Schrdinger等。

計算抗體設計平台通常包括以下功能：

① 抗體序列的注釋：抗體重鏈及輕鏈可變區、恆定區、CDR區的注釋，抗體Gemline基因的識別；

② 抗體序列的分析：抗體翻譯后修飾位點的預測（如糖基化位點等），抗原線性表位預測；

③ 抗體結構的預測與優化，全長抗體、抗體Fab區、scFv結構的預測；

④ 抗體-抗原相互作用的預測，抗原構象表位的識別；

⑤ 抗體分子的設計與改造：抗體親和力成熟，抗體穩定性優化，雙特異性抗體設計，抗體聚集效應分析， 抗體人源化改造。

 

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