都有哪些玩家？
- 某個生物學方向（發育、免疫、癌症）的大佬，強在領域的深耕，先進的技術平台，能產生高質量的data，第一作者和通訊一般都是搞實驗的，生信最多也就是個共一，文章容易沖擊CNS。【掌握實驗材料、臨床樣本、測序數據】
- 某個疾病（depression、SLE、HSCR）的遺傳學家，主要就是借助genomics的技術來找疾病的variants和genes，以技術為主，文章不容易發大，除非data夠大。
- 大型Atlas合作項目，基本就是燒錢，作鋪墊性的工作，短期內很難看到成效，文章基本能發到CNS。
- 開發算法、模型和數據庫的計算生物學家，針對前沿的數據（scRNA-seq，image data）和問題（pleiotropy），提出特定的解決方案，文章也不容易發大，以統計和算法為主。
2023年04月10日
點評SR paper: Histone deacetylase (HDAC) 1 and 2 complexes regulate both histone acetylation and crotonylation in vivo
優點：
1. 思考的深度是有的，乍一看，甚至還感覺到了有點novel；
2. 有些圖做得還挺好看的，尤其是Figure 4，我都有點想模仿；
缺點：
1. 全程不提disease，作者完全不懂現在的biomed的研究邏輯，必須分子+疾病關聯起手，否則就是垃圾；而且工作量太少，就四個section，怎么也要7個左右；
2. 可以在眾多cancer中篩選出，該機制發揮重要作用的sub-disease，而且必須用多個model來確認；【實在沒實驗，那就多搞些公共數據】
3. 然后再深入機制，這篇文章完全跟disease脫鈎，機制也沒啥本質創新，研究技術方法也不新穎，所以SR就是你的歸宿；
4. 有條件就加入drug的分析，如果能correct disease表型，那基本就是10+的文章，做好一點就是cancer四大神刊任君投；
2023年01月27日
點評SR Paper：SOX9 promotes tumor progression through the axis BMI1-p21CIP
優點：
1. 核心的都有了，但都不夠，讓人覺得十分可惜；
2. 起手就是Sox9敲除，用的shRNA，有點過時了；過表達也做了；
3. 其次，model太簡單，只有cell line是遠遠不夠的，必須引入相應的cancer model，以及organoid；
4. 基本的表型檢測都有；沒有NGS，也沒有單細胞，就是WB做了兩個目標基因，這是不可取的；
5. 臨床數據也有，但同樣太簡單，就是一個關聯，這個section也就配做一個sub-figure；
6. rescue實驗也做了，但model太簡單
如果這篇Paper能把approach徹底提升一下，發在10分以上的雜志完全沒問題。
1. 加入mouse model和organoid model；
2. 加入single-cell，ST，cut&run；
3. 對機制的描述更加深入一點；
反思：
1. 其實Elly和Nialy都算是搬磚灌水的，只是拿到錢了，敢追新，舍得花錢；
2. 本質上沒有任何創新，方法沒有，結果沒有，理論也沒有；
3. 你博后出站了能做到什么地步呢？
信息
這部分我比較擅長，邏輯明確，不存在什么歧義。
調控variants的功能研究
2015 - PNAS - Multiple functional variants in long-range enhancer elements contribute to the risk of SNP rs965513 in thyroid cancer
GWAS的non-coding variant入手（靶向測序） - haplotype和LD找鄰近的enhancer variant（類似fine mapping） - 對基因表達的影響 - 公共數據挖掘鄰近enhancers，靶向測序驗證 - Allele-Specific Enhancer Activities - differential occupancy of TF - chromosome conformation capture (3C) assay來看Physical Interaction
簡評：GWAS下游的典型分析，找到了lead SNP，再找causal SNP，做得很細。haplotype分析縮小目標區域；公共數據庫挖掘確定目標enhancer，靶向測序驗證；多角度闡述，allele specific enhancer活性；TF差異的occupancy；最后3C直接串聯，解釋了本質的eQTL。整篇工作非常扎實，策略得當，省了不少錢和工作量，可以套路化（pipeline），值得后人借鑒。【通篇邏輯非常明確，基本都是genomics和genetics的分析，以技術為主】
2020 - NAR - Functional effects of variation in transcription factor binding highlight long-range gene regulation by epromoters【DNA順式調控元件，CRMs Atlas，1300 CRM variants】
allelic associations with gene expression（就是eQTL，一個非常好的串聯上下游的工具）
把我的一個想法給做了，就是找那些在enhancer里面的variants，從而影響了gene expression。
是你怎么做？需要預測一個variant是否會顯著改變motif的binding，結合capture-Hic來看這些predicted的variant 是否會改變gene expression，這不就完了嗎？有什么問題？
別人是怎么做的？【我靠，一步就能搞定，做了這么多工作，扎實。挖public data真難，NAR不好灌水啊】
- 公共ChIP-seq narrow peak files，定義CRM區域
- 1000 Genomes Project找在CRM區域的variants，分析TF binding affinity
- DeepSea預測variant對TF binding的影響，與前面的做比較
- DNase I sensitivity QTL，variant還能影響表觀狀態（這也是DeepSea的假設），就是allelic associated DHS signal 【參考】原始paper
- ATAC-QTLs
- massively-parallel reporter assays (MPRA) 輔佐驗證
- PCHi-C data
- Gene expression
- Association testing （ threshold-free）
- eQTL fine mapping
- Causal variant colocalization
預印版 - Trans-ethnic eQTL meta-analysis of human brain reveals regulatory architecture and candidate causal variants for brain-related traits【eQTL的meta analysis】
2021 - GB - The genetic mechanism of heterosis utilization in maize improvement 【雜種優勢原理探討，嚴建兵】
生物
專業領域，需要很強的biology理解，什么是關鍵問題。生成的data完全取決於需解決的問題和所采取的的實驗技術，這里的生物信息只是輔助，歸根結底還是需要生物學的思維。【以故事為主，發力不當就像打海綿，使不出力，身為行外人，很難理解為什么有些研究可以發那么高分】
腸道神經發育生物學
2017 - Science - Lineage-dependent spatial and functional organization of the mammalian enteric nervous system【ENCC development】
fate mapping技術/genetic labeling strategy標記某個細胞的發育進程 - 單細胞轉錄組揭示發育的分子機制 - mosaic analysis with double markers (MADM)分析RET對ENS發育的影響 - ENS發育的Topology分析 - Coordinate activity電刺激下的神經元的協同運動
簡評：借助先進的fate mapping技術來研究ENS的發育，單細胞轉錄組揭示分子機制，深入RET對ENS發育的影響，高級的Topology和電刺激協同性分析。因為不是該領域的資深專家，不是很理解該工作的重要性，我也就能做好這部分單細胞的數據分析，不敢妄評。
cancer
2021 - NC - Model-based analysis uncovers mutations altering autophagy selectivity in human cancer【薛宇，整合分析】
算法
數據庫
2019 - NAR - GENCODE reference annotation for the human and mouse genomes
GWASdb
2020 - Briefings in Bioinformatics - CellTalkDB: a manually curated database of ligand–receptor interactions in humans and mice
2015 - NC - A draft network of ligand–receptor-mediated multicellular signalling in human
2012 - Bioinformatics - RNA-Seq Atlas—a reference database for gene expression profiling in normal tissue by next-generation sequencing (https://www.ebi.ac.uk/gxa/home)
2019 - JMB - refTSS: A Reference Data Set for Human and Mouse Transcription Start Sites 【TSS數據庫】
遺傳與葯物
2015 - NG - The support of human genetic evidence for approved drug indications
實證了遺傳學證據對臨床葯物成功率的關系，遺傳學GWAS大有所為。
drug repositioning
Atlas系列
2021 - Cell - Population-scale tissue transcriptomics maps long non-coding RNAs to complex disease 【lncRNA，中文解讀】
技術類
2018 - NC - Single-cell full-length total RNA sequencing uncovers dynamics of recursive splicing and enhancer RNAs
轉錄調控
Hnisz, D. et al. Super-enhancers in the control of cell identity and disease. Cell 155, 934–947 (2013). - super-enhancers
Saint-André, V. et al. Models of human core transcriptional regulatory circuitries. Genome Res. 26, 385–396 (2016). - 提出CRCs概念
2017 - NG - Heterogeneity of neuroblastoma cell identity defined by transcriptional circuitries - 使用CRCs進行分析的案例