最近看了不少統計基因組方面的資料，以為懂了，其實懵逼。實在是因為統計學基礎太菜，似懂非懂，似是而非。記錄下自己的理解，求輕噴。
1.GWAS模型
GWAS是表型和基因型之間的相關性分析，然而這個相關性用什么統計方法？
GWAS模型的發展：
1.1卡方檢驗
實際比例是否符合預期分離比例，若不符合則認為基因與表型相關。計算量大。
1.2 相關性系數的t檢驗
首先計算基因和表型之間的相關性（如pearson），再經過r換算為t值，進行t檢驗。計算量小。
1.3 一般線性模型GLM
直接將基因型x和表型y做回歸擬合，即y=xb+e。
其中y是表型，x是SNP、Q矩陣和總均值的一個綜合變量，e是殘差。
1.4 混合線性模型MLM
GLM模型中，如果兩個表型差異很大，但群體本身還含有其他的遺傳差異（如地域等），則那些與該表型無關的遺傳差異也會影響到相關性。MLM模型可以把群體結構的影響設為協方差，把這種位點校正掉。此外，材料間的公共祖先關系也會導致非連鎖相關，可加入親緣關系矩陣作為隨機效應來矯正，即y=Xb+Zu+e，Z為親緣關系矩陣，u為個體育種值，其他同GLM。
GLM是固定效應模型。MLM除了固定效應，還加入了隨機效應，即親緣關系矩陣。所謂的固定效應是有限水平的，易控制的，關心的是水平上的影響；而隨機效應有很多水平，關心的是水平背后的群體（如均值，方差等）。
有種只可意會，不可言傳的感覺。我百度了下，認為它解釋的還可以：隨機效應模型
1.5 壓縮混合線性模型CMLM
MLM的矯正過於嚴格，會把一些真實相關的SNP標記也過濾掉，因此CMLM模型目的是重新檢測到那些假陰性SNP標記。
方法是根據個體遺傳關系的相似性將其分組，然后將壓縮后的組當做協變量，替換原來的個體。組內個體的親緣關系都是一樣的。
1.6 SUPER
問題來了，CMLM應該選擇哪些SNP來計算親緣關系矩陣，答案是使用所有跟表型相關的SNP（且排除了檢測到的那個SNP）來構建親緣關系矩陣的效果最好，這就是SUPER(Settlement of Kinship Under Progressively Exclusive Relationship, 逐步排他性親緣關系解決方案)。
QTN（數量性狀SNP），即控制QTL的SNP。
1.7 FarmCPU
GWAS的瓶頸一是計算速度，二是統計准確性。FarmCPU能提升速度和准確性，首先把隨機效應的親緣關系矩陣（Kinship）轉換為固定效應的關聯SNP矩陣（S矩陣/QTNs矩陣），使計算速度大大加快；其次利用QTN矩陣當做協變量，重新做關聯分析，提升准確率。
SUPER和FarmCPU都是把bin（一段區域，比如10kb）當做SNP單位，而不是單個SNP。
1.8 Blink
Blink是進階版GWAS，也是為提高速度和准確率。如下圖所示：先用上方的GLM模型獲得QTNs，然后用右側的GLM以QTNs當做協變量進行SNP檢測，得到的SNP根據LD信息確定QTNs的信息（根據染色體實際位置來選擇對應的bin大小），進而利用左側的GLM以BIC（Bayesian information criterion）策略進行QTNs准確性檢測，排除假設錯誤的部分，保留真實的QTNs，不斷循環這一過程，直到檢測到所有關聯SNP（即QTNs）。
模型總結：
這里是以張志武老師《統計基因組學》課程整理，所以重點介紹的是他們課題組開發的模型。
GWAS常用軟件：
- Plink
- Tassel
- GAPIT
- Emmax
- GEMMA
- GCTA
2.GS模型
GS模型的發展：
河流左側是以個體為單位進行預測，包含gBLUP,ssBLUP,sBLUP和cBLUP等。
河流右側是以SNP效應值為單位進行預測，包含rrBLUP,BayesA,B,C,Cπ，Bayes LASSO等。
2.1 MAS
當控制表型的基因數量比較少，同時遺傳力比較高的性狀，可以用少量標記對表型進行很好的預測。
2.2 GBLUP
利用個體親緣關系構建協變量矩陣，然后根據個體育種值對表型進行預測。
2.3 GBLUP的擴展（ssBLUP,sBLUP,cBLUP)
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ssBLUP
構建H矩陣求解，動物中居多，不適合植物，不多介紹，可看之前的綜述文獻推文。
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sBLUP和cBLUP
gBLUP（圖A）是利用所有建模群體的基因型（GR1-GR5）對試驗群體（GI1-GI4）進行預測，這個過程中每個個體間都有相互關系。
Compression策略（圖B）是將個體進行分組，把9個個體（建模群體和試驗群體）分成三組，然后對不同組分別進行預測。其中把標記進行壓縮，以Bin為單位進行預測的方法和GWAS的SUPER類似，所以叫sBLUP。另外以個體分組的策略跟GWAS的CMLM類似，因此叫cBLUP。
可以理解為cBLUP對個體進行降維，sBLUP對標記進行降維。
2.4 rrBLUP
如果把GBLUP中構建協變量的個體親緣關系矩陣換成SNP標記構成的關系矩陣，構建模型，然后對個體進行預測，就是rrBLUP的思路。
也就是把模型y=Xb+Zu+e變為y=Xb+Ms+e：
其中M是SNP構建的矩陣（替換個體親緣關系矩陣Z），s就是標記（替換個體u）。
2.5 rrBLUP的擴展（Bayes類）
rrBLUP假設所有標記效應符合一個正態分布，同時標記效應的方差（σ^2）相等，這可能與基因的實際效應值不相符。
這時引入了貝葉斯的分析方法：預期控制表型的基因數目未知，基因效應值的分布未知。根據預先假定基因的數量和基因效應值分布的不同，建立了不同的貝葉斯模型，如BayesianA,B,C,Cπ,LASSO等。
其差別主要在於：標記效應是否符合相同分布；是否所有標記都有效應值；標記效應方差服從什么分布。
不同貝葉斯模型的假設和分布可參考之前的推文：[# 【GS文獻】基因組選擇技術在農業動物育種中的應用](https://www.cnblogs.com/jessepeng/p/14139862.html)
用圖形直觀表示不同的貝葉斯方法，下圖中π表示沒有標記效應的比例。
嶺回歸的所有標記效應方差都相等；貝葉斯A是所有標記都有效應方差，但不同標記有不同的效應方差；貝葉斯B是部分標記有效應方差，同時具有差異；貝葉斯Cπ是部分標記效應有方差，同時所有方差都相等。
2.6 BLUP vs Bayes
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GS模型理論經歷的一些發展：
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基於個體的BLUP
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基於標記的BLUP
即Z矩陣替換為M矩陣，個體u替換為標記s。
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rrBLUP vs GBLUP
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Bayes vs BLUP
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模型性能比較
模型差異很大，需要測試多個模型選擇，涉及怎么選模型的問題。可根據遺傳高低和控制基因多少，使用以下策略選擇進行分析。
以個體為預測單位的模型所需時間更少。
GS常用免費開源R包：
- rrBLUP
- BAGS
- BLR
- BGLR
- GAPIT
3.GWAS和GS模型比較
如果GWAS使用的是MLM模型及其進階版，那么它和GS用的其實是同一模型。
只是GWAS的重點在挖掘顯著性位點，關注固定效應Xb，加入隨機效應只是為了控制與表型顯著相關位點的假陽性；而GS重點在計算育種值，關注隨機效應Zu，加入固定效應是為了控制不同個體相同的部分。
兩種方法雖然模型一樣，但應用方向不同，所以視為不同技術，實際上是一回事兒。我們可以將二者結合起來，比如先用GWAS找出顯著位點，再加入GS的固定效應中，可能會使預測的准確性更高。或者是如果標記數目太多，我們不想過濾掉一些無關標記，就可以結合GWAS的結果來過濾。
在GS和GWAS的結合方面，也已經有了一些模型和算法，如SSGBLUP，GS + de novo GWAS，GS + historical GWAS等。
致謝：
感謝張志武老師提供的最新教程以及開發的工具，感謝知乎張帆的課程總結。教程PPT參考：[## Statistical Genomics: 2020](http://zzlab.net/StaGen/2020/index.html)
參考資料：
https://zhuanlan.zhihu.com/p/138185705
https://www.jianshu.com/p/2006b4aaf729