癌症和反衰老未來產業研究----老年認知
作者：劉安奇
文章來源：水木峰.等（百度知道）
大腦結構
摘 要： 了解年老過程中大腦在細胞水平上發生的變化對於揭示老年人認知功能下降的原因具有重要的意義。
2.白質是神經系統的三個重要組成元素之一。過去由於缺乏有效的研究工具，神經科學領域中的研究主要集中在灰質和神經元的研究上，而對於白質的研究則相對較少。
有一套書叫《基礎神經科學系列》
分為五部分：
1、細胞和分子神經科學
2、神經系統發育
3、感覺和運動系統
4、調節系統
5、行為和認知神經科學
據麻省理工學院生理心理學家W．J．H．Nauta介紹，人腦約有1千億神經細胞和膠質細胞，其間大腦神經元約200億，大腦皮層神經元約140億。大腦新皮層占70%前額葉新皮層幾占90%因而，前額葉新皮層約有45億神經元。耶魯大學生理學家C．F．Steven以為，人腦神經元的形狀和體積不同很大，沒有任何兩個神經元在形狀上是完全相同的這種細胞形狀的特異性，來自突觸及其樹突、微絲的空間布局、形狀數目、信息介質和膜受體、膜電位頻率編碼與振幅形式、其雙向對接互動的不計其數個細胞之突觸前性質及其懸殊的分子突觸回路等雜亂特異性。
因而，這種分子水平的微觀特異性是特性心理活動從事特征化精密回想、聯想、想像、推理和概念生成、抽象思想的終極性物質基礎。舍此，便無法了解千變萬化、浩如煙雲的回想之准確性、回想之真實性和聯想推理之深廣客觀性。比如特性的內涵特征、情感方法和思想方法、認識體會內容以及生殖心理學效應等高級心理過程，更與這種基礎性物質布局與功用密切相關。
更為重要的縱向柱式建構和橫向交互式投射布局，已經成為人腦極為傑出的微觀布局特征，提示了進化的大腦自組織、自適應才能及其與萬物相差異的內涵殊異性。上游神經元與下流神經元之間，某個突觸通常是單向溝通、定向反應；其他突觸則承受或振奮或按捺、或靜息或准備動作的電化學指令。具有類似功用的神經元傾向於在皮層中排列為筆直的微柱（每個微柱含100200個神經元）功用互補的100個微柱又橫向聯合為大柱，100個大柱細胞群又構成超柱或微區。
了解年老過程中大腦在細胞水平上發生的變化對於揭示老年人認知功能下降的原因有重要意義：
了解年老過程中大腦在細胞水平上發生的變化對於揭示老年人認知功能下降的原因有重要意義。擴散MRI(diffusion MRI,d MRI)技術是目前惟一可以無創探查活體組織微觀結構的方法。擴散張量成像(DTI,diffusion tensor imaging)是臨床上最常用的一種d MRI技術,但是由於某些固有缺陷,它不能充分刻畫大腦組織的微觀結構。作者介紹三種可以有效彌補DTI不足的新型擴散成像方法:擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI),擴散的受阻受限合成模型(composite hindered and restricted model of diffusion,CHARMED)和神經突方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)。聯合使用DTI和這些新技術,研究者可以更深入地了解年老如何影響大腦的微觀結構。
3.導致老年人認知障礙的病理生理機制是多方面的。其中中樞炎症反應的作用受到越來越多的關注，認為可能在認知功能障礙的發生中具有重要作用。中樞炎症反應可引起神經元變性死亡、突觸可塑性損害、突觸蛋白表達量降低，這些都構成導致認知功能損害的重要病理生理基礎。
研究顯示，老年人(特別是合並有心血管疾病和糖尿病等疾病的老年人)更易發生中樞炎症反應和認知功能障礙。本文回顧老年人中樞炎症反應對認知功能的影響及可能的機制。
1.1系統性炎症導致中樞炎症反應
盡管認知功能損害機制尚不明確，但無疑老齡是其重要的危險因素之一。衰老是一個累積變化的進程，其重要標志是生理功能和行為能力的進行性減退，這種減退見於各個器官水平，在中樞神經系統(central nervous system，CNS)尤其明顯。對大腦信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)的分析表明，衰老與一系列基因表達相關，涉及氧化應激、補體激活和神經膠質細胞的活性。由於小膠質細胞和星形膠質細胞是腦內固有的免疫系統成分，並且受外周免疫系統激活，在接受和傳遞炎症信號方面扮演重要角色，因此了解腦內膠質細胞在正常衰老過程中的變化至關重要。
膠質細胞與老齡相關的變化主要表現在清除受體、補體受體表達水平的提高，以及膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)(星形膠質細胞激活的標志物)和主要組織相容性復合體-Ⅱ(major histocompatibility complex-II，MHC-II)(小膠質細胞激活的標志物)表達的增強。星形膠質細胞和小膠質細胞的數量在老齡鼠腦內並沒有增加，但在正常衰老階段腦內的膠質細胞(包括星形膠質細胞和小膠質細胞)更易活化。膠質細胞活性提高，一個潛在結果可能是：對周圍或中樞免疫刺激的高敏感性。
外周傷害性刺激導致的外周炎症反應發生時，炎症因子通過各種途徑進入腦組織，激活已經處於高敏感狀態的神經膠質細胞，產生一系列免疫反應，腦內產生過量的炎症因子，包括IL-1B、IL45、TNF咀、環氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、補體等，繼而導致中樞擴大的炎症反應和認知功能障礙。外周炎症因子可能通過以下途徑進入腦組織：①通過受損的血腦屏障;②直接激活血腦屏障中的免疫分子產生炎性物質;③血腦屏障特異性受體(如CD200受體等)主動轉運炎症因子;④炎症信號轉導通路，即炎症因子通過激活相關炎症信號轉導通路，發生級聯效應(主要由NF-KB信號轉導通路介導)，進一步引起通路下游致炎物質，如TNF電、IL一1B、IL-6、COX-2和誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等的大量產生。在一個老齡小鼠模型中，用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)對外周固有免疫系統的刺激引發了老齡小鼠腦內放大的炎症反應，同時出現了延遲恢復的病態行為症狀。在老齡嚙齒動物腦內，放大的神經炎症反應也引發了長時間或持久的認知損壞。
.2介導中樞炎症反應的神經細胞
神經細胞主要包括神經元和神經膠質細胞。介導中樞炎症反應的神經細胞主要是神經膠質細胞，包括小膠質細胞和星形膠質細胞等。研究表明，小膠質細胞激活介導的神經功能損害與老年認知功能障礙密切相關。小膠質細胞與星形膠質細胞、神經元以及其他腦細胞緊密聯系，對CNS的支持、修復以及防御有重要作用;但小膠質細胞的過度激活也會對CNS造成有害的效果。在慢性神經退行性疾病中，小膠質細胞轉變成高敏或激活狀態。當敏化的小膠質細胞再遇到刺激被激活時就會發生過度反應，產生一個放大的炎症反應，從而引起一系列行為認知的障礙。在小鼠朊病毒病ME7模型中，慢性神經退行性變導致小膠質細胞處於敏化狀態;當外周使用LPS刺激這些小鼠時，腦內小膠質細胞會產生一個明顯的異常炎症反應。
研究證實對老齡小鼠周圍固有免疫系統的激活導致了小膠質細胞介導的中樞炎症反應加劇和持續的病態行為。星形膠質細胞是腦內數量最多的細胞，對腦損傷的預防及修復有重要作用。它們也具有一些免疫功能，如識別受體、分泌細胞因子和化學趨化因子等。近來的研究證實，衰老細胞會表達一種衰老相關分泌表型(senescence associated secretoryphenotype，SASP)與腦內衰老過程的退行性改變(如突觸丟失、白質萎縮)相關，伴隨進行性認知損害。星形膠質細胞也能夠表達SASP，表現典型的細胞衰老特性，如標記蛋白GFAP表達水平提高、相關細胞因子表達增強以及蛋白毒性物質積累增加。
所有這些都說明衰老星形膠質細胞在年齡相關的中樞炎症反應以及神經元退行性變方面可能具有重要的作用，可能促進了年齡相關的神經元退行性變及認知功能降低。星形膠質細胞介導老年人中樞炎症反應的機制目前仍不清楚，但一些轉錄因子(如C/EBPl3和NF-KB)在SASP中是介導炎症信號的關鍵轉錄因子，這些炎症信號轉導通路(如NF-KB系統)是星形膠質細胞炎症反應的基本調節子。在體外研究中星形膠質細胞也能啟動細胞衰老程序，引起炎症反應的發生。
Campuzano等使用免疫熒光技術揭示細胞因子的表達大部分定位於星形膠質細胞，而不在小膠質細胞和神經元。與小膠質細胞相比，星形膠質細胞的衰老對中樞的病理機制很可能具有更深遠的影響，因為它們在維持腦內穩態中具有以上多種功能。
1.3炎症因子在老齡認知損害中的作用
研究顯示炎症介質(如細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2和IL-6)能引起行為改變，如病態行為、情緒低落、疲勞、焦慮、興趣缺失以及認知障礙。炎症細胞因子IL—lB、IL-6和TNF-α在病態行為症狀中是關鍵的CNS介質。這些細胞因子介導了腦與免疫系統之間的雙向互動，在腦內它們由膠質細胞產生，並作用於神經元引起對宿主有利或適應宿主的一個病態行為綜合征;對細胞因子反應的調節紊亂也能夠導致神經性並發症，包括認知損害、厭食以及情緒和抑郁障礙。IL-1β在CNS中具有多種作用，與病態行為強烈相關。有研究顯示在痴呆、譫妄相關的動物模型中，IL-16協同環氧酶-1介導的前列腺素誘導了急性工作記憶缺陷。IL-1β也被認為啟動了導致中樞炎症反應的級聯事件，在嚙齒動物模型中加劇了創傷或缺血等應激造成的損害。
有報道在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者中，IL-1β在小膠質細胞的表達水平升高，推測可能參與了AD引起的認知功能障礙。以往的研究顯示，海馬內注人IL-1β損害了大鼠的恐懼記憶，IL-1β水平在海馬內持續提升也產生了明顯的空間記憶損害，阻止IL-1β和TNF-α的信號通路，有效降低了手術誘發的認知功能損害。TNF啾在炎症級聯反應中是一個關鍵的細胞因子，似乎可以協同髓樣分化因子(myeloiddifferentiation factor 88，MyD88)、IL-1/Toll樣受體(Toll like-receptor，TLR)超家族等常見信號通路。TNF-α能夠作用於IL-1β的上游通路，啟動外周炎症級聯反應，導致認知功能降低。抗TNF的預處理緩解了這種認知功能紊亂，推測可能是有效阻止了下游IL-1β的產生和釋放，從而抑制了由IL.1B導致的病態行為症狀包括記憶紊亂。
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對AD、帕金森症(Parkinson’sdisease，PD)的研究均發現，這些老年神經退行性疾病的特點是初期的急性神經炎症反應無法消除病因，導致炎症反應惡性循環，形成長久的慢性炎症。對老齡鼠的研究顯示，外周注射LPS可誘發小膠質細胞介導的擴大的中樞炎症反應，繼而導致了神經行為損害(如譫妄、抑郁);大鼠腹腔注射LPS誘導的海馬星形膠質細胞延遲性炎症反應，也導致了延遲的認知功能下降。有人認為炎症反應是聯系POCD和AD的橋梁，認為老齡大鼠部分肝切除手術誘導POCD的機制可能是海馬CAl區和齒狀回神經元樹突棘的丟失及術后小膠質細胞觸發的神經炎症反應。
2.1海馬與認知
海馬是與認知功能相關的重要腦結構。在解剖上，海馬是新皮質下方邊緣系統的一部分，屬於古皮質。除皮質外，海馬結構還包含齒狀回和下托兩部分。海馬皮質可划分為CA1～4四部分，由於CAl和CA3在記憶中的重要性，常簡化為CA1和CA3兩部分。海馬的主要輸入信號來源於內嗅皮質，經穿通纖維傳至齒狀回，齒狀回通過苔狀纖維到達CA3，CA3與CA1通過薛氏纖維形成連接，最后經下托回到內嗅皮質。海馬在大腦的學習和記憶以及認知功能上具有重要作用，當海馬神經元被破壞而凋亡以及突觸聯系被阻斷后，其學習和記憶功能必將紊亂。有研究發現海馬容積萎縮是老齡患者發生POCD的預測因素怛引。大量研究顯示，海馬涉及延遲的或過度的中樞炎症反應，以及與此相關的認知和行為缺陷。
海馬組織本身存在很多炎性因子受體，當中樞炎症反應波及老年患者海馬區域時，該區域會放大炎症反應並延遲產生大量炎症因子(如IL-1β和TNF-α)，引起認知功能下降。手術能導致老齡鼠海馬內小膠質細胞觸發的強烈炎症反應，而在年輕鼠中未見炎症反應;老齡鼠術后記憶紊亂與神經元樹突棘丟失及海馬區炎症反應密切相關。
2.2突觸可塑性與認知
突觸可塑性是認知功能的重要結構基礎，研究中常通過神經元樹突棘的變化來評估突觸的可塑性及相關的認知功能。在病理條件下中樞炎症反應能調節腦內突觸的可塑性，繼而對認知功能造成影響。有研究認為神經炎症反應導致的海馬神經元樹突棘丟失可能是發生POCD的主要機制。樹突棘的形態對大腦學習、記憶等認知功能非常關鍵。樹突棘的突觸后裝置包括神經遞質受體、錨定受體的支架蛋白——突觸后密度蛋白(postsynaptic density protein，PSD)以及賦予樹突棘特征的肌動蛋白結合蛋白——腦發育調節蛋白(Drebrin)等。樹突棘能對胞外信號做出反應，體現出形態可塑性。樹突棘形態的形成和樹突棘形態動力學的調節是大腦高級功能發展的基本機制。突觸蛋白對於樹突棘形態形成的調節以及突觸的可塑性具有重要作用。Drebrins屬於肌動蛋白結合蛋白家族。Drebrin E和Drebrin A是Drebrins的兩個亞基，而只有Drebrin A具有神經元的特異性。Drebrin A是一個突觸后蛋白，與神經元樹突棘和突觸的發育相關，可與纖維性肌動蛋白解離和結合，具有肌動蛋白結合蛋白的特性，並能影響神經元樹突棘內其他肌動蛋白結合蛋白的分布，改變樹突棘的形態，從而影響突觸的結構和功能。在神經突起的形成、突觸的形成及重建等過程中發揮重要的作用。
Drebrin A能夠促進PSD-95的聚集。PSD-95是一種主要的PSD，直接參與N-甲基-D-天冬氨酸受體依賴的興奮性突觸信號傳遞和突觸可塑性的調節，在錨定谷氨酸受體到信號蛋白和神經元骨架中起到重要的作用。補充谷氨酸受體並錨定其到突觸后致密物，最終導致突觸的形成。在神經元發育過程中若抑制Drebrin A的表達，會抑制F-肌動蛋白和PSD-95的集聚，進而抑制樹突棘的形成。PSD--95的過表達能夠促進樹突棘的伸長，提示PSD-95可調節樹突棘形態的形成。當神經炎症導致突觸蛋白丟失或表達下降時，樹突棘形態發生改變、形成受到抑制，影響了突觸的可塑性，繼而導致認知功能降低。
雖然認知功能損害的機制目前還不十分清楚，但很多文獻支持神經炎症反應機制。針對炎性反應進行的預防和治療的方案也有許多。這些方法和策略包括兩個方面：一是通過抑制外周炎性反應來減輕中樞炎症;另一途徑是直接抑制中樞炎症反應。最常見的是阻斷炎症信號通路的不同環節。如使用NF-kB經典信號通路的特異性拮抗劑(如二硫代氨基甲酸吡咯烷)從而阻斷下游促炎症細胞因子(如IL-1β)的轉錄，抑制炎症反應，繼而緩解認知功能障礙;應用相關細胞因子的拮抗劑(如抗-TNF抗體)來預防術后誘導的認知功能障礙。Li等發現一種抗炎葯物(米諾環素)減輕了老齡鼠異氟醚誘導的認知損害，其機制可能與促進海馬生長相關蛋白-43並抑制PSD-95的表達，從而調節突觸的結構和功能可塑性有關。
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感染、創傷、手術以及一些神經退行性疾病等多種因素都可能引起老年人認知功能的下降，其中術后出現的認知功能障礙尤其引人注意，其發生會導致患者自身生活質量下降、加重家庭和社會的負擔。為預防和治療POCD，許多學者都在探討認知功能障礙的發病機制，其中神經炎症反應目前被認為是最重要的機制。研究認知功能障礙的神經炎症機制，拓展針對炎症反應的治療途徑，找到有效的阻斷神經炎症的治療方法和葯物，或許能有效減少POCD的發生率。
老年人認知下降的原因：
KeywordCognitiondisorders;Aged;Riskfactors目前,我國老年人口不斷增多,絕對數已達到12億以上,65歲以上老年人痴呆的患病率為5%~10%,而且還在高速增長之中,所以老年痴呆已成為嚴重危害老年人身心健康的公共衛生問題。認知功能損害是痴呆早期的重要臨床特征,所以研究認知功能下降的影響因素才有可能對老年性痴呆做出早期的診斷、治療和干預。現就老年人認知功能損害的影響因素做一綜述。1一般狀況
11年齡隨着年齡的增長,老年人的腦組織開始萎縮,生理功能也自然地減退,認知功能逐漸下降。國內外的許多研究證明了年齡增長是影響老年人認知功能的重要因素。Frisoni等[1]對1435例75~95歲的非痴呆受試者進行基線調查,發現隨着年齡的增高,輕度認知功能損害(MCI)的患病率也增高,75~79歲組MCI的患病率為138%,80~84歲組為142%,85歲以上組則高達200%。
年齡最大,受教育程度次之,即年齡越大,受教育越少,認知功能越受損,與國內外其他研究
表現出功能障礙。農村老年人認知功能下降較城市明顯,居住地可能反映了經
齡、教育程度低、身體健康狀況差、喪偶濟、文化、環境乃至醫療保健等方面的差或從未結婚、情緒不樂觀、不鍛煉身體和異。
出生於鄉村等因素是高齡老人認知功能下2人文因素降的危險因素。21文化程度以往的研究表明,教育
精神異常精神類疾病，認知缺陷或異常。認知是指人腦接受外界信息，經過加工處理，轉換成內在的心理活動，從而獲取知識或應用知識的過程。它包括記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等方面。認知障礙是指上述幾項認知功能中的一項或多項受損，當上述認知域有2項或以上受累，並影響個體的日常或社會能力時，可診斷為痴呆。